Comprender la proteína C reactiva: marcador de riesgo frente a causa en la cardiopatía

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• La PCR como marcador de riesgo, no como causa
• Deficiencias en las primeras investigaciones sobre la PCR
• Evidencia genética contra la causalidad
• La verdadera función biológica de la PCR
• La PCR empeora el daño por infarto
• Desarrollo de dianas terapéuticas y medicamentos
• Transcripción completa

La PCR como marcador de riesgo, no como causa

El Dr. Mark Pepys establece una distinción crucial entre marcador de riesgo y factor de riesgo en la enfermedad cardiovascular. Un factor de riesgo, como el colesterol, contribuye directamente al proceso patológico. Reducir el colesterol protege contra la aterosclerosis. Por el contrario, la proteína C reactiva (PCR) es únicamente un marcador de riesgo modestamente significativo. El Dr. Mark Pepys enfatiza que esta distinción constituye una cuestión científica seria, no meramente semántica. La confusión entre asociación y causalidad condujo a un malentendido generalizado sobre el papel de la PCR en la salud cardiaca.

Deficiencias en las primeras investigaciones sobre la PCR

El Dr. Mark Pepys explica cómo los estudios epidemiológicos iniciales produjeron resultados engañosos. Estos ensayos incluían miles de personas pero registraban un número muy reducido de eventos reales de infarto. Esto permitió anomalías estadísticas que sugerían una asociación increíblemente alta entre la PCR basal y los infartos futuros. Cuando la investigación se amplió para incluir a cientos de miles de participantes en metaanálisis, se demostró que la asociación era mucho más débil. El Dr. Mark Pepys señala que se encuentran asociaciones igualmente débiles con otros marcadores inflamatorios como la albúmina baja o la VSG, lo que indica que no hay nada específico de la PCR.

Una mayor confusión surgió de experimentos in vitro defectuosos. La PCR de origen comercial solía ser impura y estar contaminada con lipopolisacárido bacteriano, un potente agente proinflamatorio. Cuando esta PCR contaminada se aplicaba a células, causaba una fuerte respuesta inflamatoria. Los investigadores atribuyeron incorrectamente este efecto a la PCR misma. El Dr. Anton Titov analiza estos hallazgos con el Dr. Pepys, quien destaca la importancia de los reactivos puros en la investigación médica.

Evidencia genética contra la causalidad

La evidencia más definitiva contra la PCR como causa de cardiopatía proviene de la epidemiología genética, específicamente la aleatorización mendeliana. El Dr. Mark Pepys describe cómo ciertos genes controlan el nivel basal de PCR de un individuo. Algunas personas tienen naturalmente una PCR baja alrededor de 0,1 mg/L, mientras que otras presentan un nivel basal cercano a 5 mg/L. Si la PCR fuera un factor causal, las personas con genes para una PCR más alta tendrían una incidencia significativamente mayor de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, grandes estudios genéticos no muestran ninguna relación entre estos genes que controlan la PCR y el riesgo de infartos o ictus. Esto proporciona una prueba inequívoca de que la PCR no causa eventos cardiovasculares.

La verdadera función biológica de la PCR

El Dr. Mark Pepys aclara la función biológica real de la proteína C reactiva. La PCR es una proteína de unión, estrechamente relacionada con el componente sérico P amiloide (SAP). Reconoce y se une a residuos de fosfocolina expuestos en las membranas de células muertas o dañadas. Esta unión activa el sistema del complemento, una parte del sistema inmunitario responsable de eliminar desechos celulares y patógenos. En esta capacidad, la PCR actúa como un útil carroñero, ayudando al cuerpo a limpiar después de una lesión o muerte celular. Este proceso es una parte natural de los mecanismos de defensa y reparación del organismo.

La PCR empeora el daño por infarto

A pesar de su papel beneficioso en la eliminación de desechos, el Dr. Mark Pepys y su equipo hicieron un descubrimiento pivotal en 1999. En el contexto de un evento agudo como un infarto, la actividad de la PCR se vuelve perjudicial. Durante un infarto de miocardio, una arteria coronaria obstruida causa la muerte de células del músculo cardiaco por falta de oxígeno. La PCR se une a estas células moribundas y activa el sistema del complemento. Esta activación amplifica significativamente la respuesta inflamatoria, aumentando considerablemente el tamaño del infarto y el daño resultante. El equipo del Dr. Pepys validó este mecanismo en modelos animales, mostrando que la infusión de PCR humana en ratas con infartos inducidos empeoraba mucho el daño de manera dependiente del complemento.

Desarrollo de dianas terapéuticas y medicamentos

Este descubrimiento validó a la PCR como una diana terapéutica prometedora para afecciones agudas. El Dr. Mark Pepys explica que su equipo se propuso desarrollar un medicamento que pudiera bloquear la unión de la PCR a las células dañadas. El objetivo era reducir el daño mediado por el complemento durante un infarto o ictus. Crearon con éxito una familia de compuestos candidatos que funcionaron muy efectivamente en modelos animales. Estos fármacos fueron diseñados para infusión intravenosa, haciéndolos adecuados para pacientes hospitalizados que experimentan eventos agudos.

Sin embargo, el camino del desarrollo de medicamentos es notoriamente difícil. El Dr. Anton Titov y el Dr. Pepys analizan los enormes desafíos. Los compuestos iniciales eran extremadamente difíciles de purificar a la gran escala requerida para la fabricación farmacéutica. Esto detuvo su desarrollo. El Dr. Mark Pepys señala que su equipo está ahora inmerso en el proceso de intentar inventar nuevas moléculas más desarrollables que puedan lograr el mismo efecto terapéutico—bloquear la PCR para limitar el daño tisular—pero que puedan fabricarse como medicamentos estables y rentables.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov: ¿Es la PCR [Proteína C Reactiva] un "factor de riesgo" para la cardiopatía?

Dr. Mark Pepys: La Proteína C Reactiva (PCR) es ciertamente un marcador de riesgo modestamente significativo para la enfermedad cardiovascular. Pero esa historia fue muy exagerada. La gente empezó a hablar de la PCR como un "factor de riesgo". Un "factor de riesgo" es algo que realmente contribuye a la enfermedad. El colesterol es un factor de riesgo. Sabemos que el colesterol causa aterosclerosis. Si tienes demasiado colesterol, desarrollas aterosclerosis. Si reduces el colesterol, te proteges contra la aterosclerosis.

¡De nuevo, jugando con las palabras! No es solo jugar con las palabras. También es un error científico grave: la confusión entre asociación y causalidad. La gente hizo ensayos clínicos epidemiológicos que parecían grandes porque involucraban a miles de personas. Pero el número de eventos, el número de infartos en ellos, por ejemplo, era muy pequeño.

No importa si tienes 10.000 personas en un ensayo clínico. Si solo tienes cien infartos en un ensayo clínico, puedes dividirlos en quintiles según cuál era su PCR un año antes o 10 años antes. Puedes obtener todo tipo de resultados curiosos.

Los resultados epidemiológicos originales sugerían una asociación fantásticamente, increíblemente, inverosímilmente alta entre una PCR basal elevada y el riesgo del paciente de sufrir un infarto posterior. Pero luego la epidemiología alcanzó una escala epidemiológica adecuada. Se analizaron cientos de miles de personas. Se realizaron metaanálisis o ensayos clínicos muy grandes sobre la Proteína C Reactiva y los infartos. Resultó que la asociación era mucho, mucho más débil. Todavía está ahí, pero es bastante modesta.

Realmente no significa gran cosa. Encuentras la misma asociación con muchos otros marcadores inflamatorios. No es nada específico de la PCR. Encuentras baja asociación con albúmina baja; cuando la PCR sube, la albúmina baja. Velocidad de sedimentación globular (VSG), o las citocinas, todo tipo de cosas así.

Así que esto fue una completa confusión, una wrong conflation entre asociación y causalidad. Se exacerbó porque la gente hizo experimentos in vitro con PCR de origen comercial. La Proteína C Reactiva era impura. Estaba contaminada con lipopolisacárido bacteriano, que es muy proinflamatorio. Pusieron eso en células y las células dijeron "¡uf!". Los investigadores dijeron "¡esto es la PCR causando aterosclerosis!".

Incluso hicieron experimentos in vivo donde infundieron este material sucio en personas. Obtuvieron mucha inflamación. El cuerpo tiene una fuerte respuesta a los polisacáridos bacterianos. Sí, se afirmó que la PCR era proinflamatoria. Resultó que la Proteína C Reactiva no es proinflamatoria.

Finalmente estábamos muy preocupados por estos informes. No pudimos reproducirlos in vitro o en modelos animales. Fabricamos PCR humana de grado farmacéutico a partir de sangre de donantes humanos. Fue un proceso muy laborioso y muy costoso. Infundimos Proteína C Reactiva en voluntarios sanos. ¿Adivina qué les pasó? ¡Absolutamente nada!

Demostramos que la PCR no es proinflamatoria si estás sano. Toda la historia de la PCR como marcador de riesgo para aterosclerosis y riesgo cardiovascular es falsa. Eso se ha evaporado.

El clavo final en el ataúd fue lo que se llama "epidemiología genética" o aleatorización mendeliana. A veces encuentras genes que codifican diferentes niveles de Proteína C Reactiva (PCR) en basal o diferentes respuestas de fase aguda. Existen tales genes. Hay varios polimorfismos en la población humana. Algunas personas tienen genes que les dan una PCR basal baja, 0,1 mg por litro. Otras personas van por la vida con una PCR basal de 5 mg por litro. A veces tienen una respuesta de fase aguda; correspondientemente, una sube más que la otra.

Ahora imagina que la PCR causara enfermedad cardiovascular. Entonces las personas que tienen los genes que codifican más PCR tendrían más enfermedad cardiovascular. Las personas con niveles más bajos de Proteína C Reactiva tendrían menos enfermedad cardiovascular. Resulta que no hay relación entre la Proteína C Reactiva y la cardiopatía. Genes que controlan la producción de PCR y si sufres infartos o ictus—no hay relación. Completamente "ninguna".

No importa lo que la gente encontrara en experimentos in vitro. Pueden discutir sobre experimentos, infusiones, etc. Es inequívoco que la PCR no causa infartos ni ictus.

Ese es un lado de la historia. El otro lado de la historia es que la PCR es una proteína de unión. La PCR está realmente muy relacionada con el SAP, del que hablamos en relación con la amiloidosis. El SAP se une a fibrillas amiloides. ¿A qué se une la PCR? La PCR se une a células muertas o dañadas. Reconoce residuos de fosfocolina.

Estos residuos químicos son ubicuos en las membranas plasmáticas, fosfolípidos. Estos residuos se exponen cuando las células están enfermas, muriendo o muertas. La PCR se une a células muertas y moribundas. La PCR humana también activa un sistema proteico en la sangre llamado Sistema del Complemento. Este es un sistema proinflamatorio y de defensa del huésped. El cuerpo lo utiliza para deshacerse de bacterias y para limpiar desechos.

Lo usamos en nuestro tratamiento de amiloidosis para eliminar los depósitos amiloides. El anticuerpo activa el complemento; eso es lo que elimina los depósitos amiloides. El cuerpo usa la PCR para unirse a células muertas y activar el complemento. Eso ayuda a deshacerse de células muertas.

Pero demostramos primero en 1999—mucha gente había estado "insinuando" esto, haciendo "observaciones", "sugiriéndolo"—hicimos los primeros experimentos definitivos. Demostramos que la PCR realmente empeora el daño en un infarto más de lo que sería de otro modo.

Durante un infarto de miocardio, su arteria coronaria se obstruye. No llega sangre arterial a parte del miocardio. Las células mueren por anoxia. Muere una porción de su músculo cardíaco. Si se introduce proteína C reactiva (PCR) humana en un experimento así en ratas, la PCR humana activa el complemento de la rata. Se aumenta considerablemente el tamaño del infarto. Esto es dependiente del complemento. Conocemos el mecanismo; demostramos todas las moléculas implicadas.

Dr. Anton Titov, MD: Esto valida la PCR como diana terapéutica.

Dr. Mark Pepys, MD: Porque puede examinarse a cualquier persona fallecida por infarto. Siempre se encuentra PCR y complemento en y alrededor del infarto. El músculo necrosado está presente. La proteína C reactiva siempre está ahí. Estas son las moléculas que empeoran la situación. Nos propusimos desarrollar un medicamento que impidiera la unión de la PCR en ese lugar.

Demostramos lo mismo en un modelo de ictus en ratas. Podemos agrandar los ictus en ratas añadiendo PCR humana. Nos propusimos crear moléculas que bloquearan la unión de la PCR a células muertas y dañadas. Dichos medicamentos podrían reducir el daño en un infarto. Desarrollamos un compuesto candidato exitoso y una familia de compuestos.

Dr. Anton Titov, MD: Esto funcionó muy, muy bien en el modelo animal.

Dr. Mark Pepys, MD: Pero resultaron no ser desarrollables como medicamentos, al menos hasta ahora. Ya hemos hablado antes de la travesía infernal del desarrollo de medicamentos. Realmente es un camino infernal. No hay nada que la humanidad haga que sea tan difícil, tan lento y tan costoso como intentar desarrollar un nuevo fármaco. Puede llevar décadas y costar miles de millones de libras. Así que es una travesía infernal indescriptible.

Estas moléculas en concreto parecían muy favorables al menos para su uso como medicamentos de perfusión. No se podían administrar por vía oral pero sí infundir en una vena. Esto está bien si se tiene un paciente en el hospital con un infarto, o un ictus, o quemaduras, por ejemplo, donde la PCR también contribuye al daño, o traumatismos, y otras afecciones. Pero eran muy difíciles de purificar a la escala necesaria para el desarrollo del medicamento.

Dr. Anton Titov, MD: Esas moléculas han detenido su desarrollo.

Dr. Mark Pepys, MD: Actualmente intentamos, con considerable dificultad, inventar otras moléculas que hagan lo mismo. Serán sólidos manejables que se puedan producir en grandes cantidades a un coste aceptable. Estamos inmersos en el desarrollo de estos medicamentos. ¡A lo mejor alguien quiere venir y darnos unos cuantos millones de libras para ayudar en este camino. Serán muy agradecidos!