Comprensibilidad de la Susceptibilidad Genética a los Síndromes de Tormenta de Citoquinas

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• La Secuenciación Genómica Identifica Mutaciones
• Interpretación de las Variantes Genéticas
• Ejemplos Clínicos de Casos
• Investigación de Validación en Laboratorio
• Cribado Genético Futuro
• Transcripción Completa

La Secuenciación Genómica Identifica Mutaciones

La secuenciación del exoma completo y del genoma completo es cada vez más común en la práctica médica. El Dr. Randy Cron, MD, explica que estas pruebas genéticas avanzadas pueden identificar mutaciones heterocigotas raras en individuos asintomáticos. Estas mutaciones pueden no causar enfermedad de inmediato, pero pueden aumentar la susceptibilidad a respuestas inflamatorias graves por infecciones u otros desencadenantes.

Interpretación de las Variantes Genéticas

Encontrar una mutación genética no significa automáticamente que sea patógena o causante de enfermedad. El Dr. Randy Cron, MD, enfatiza la importancia de un análisis cuidadoso. Los algoritmos informáticos pueden predecir si una mutación es deletérea basándose en factores como la conservación evolutiva o los cambios radicales en la estructura proteica. Sin embargo, estas predicciones in silico no son perfectas y requieren una validación adicional.

Ejemplos Clínicos de Casos

El Dr. Randy Cron, MD, comparte un caso convincente de un atleta competitivo de 18 años que presentó síndrome de activación macrofágica (SAM), una tormenta de citoquinas grave. Las pruebas genéticas revelaron una mutación en una sola copia en un gen de la vía de la perforina. Esta mutación alteró parcialmente la función inmunitaria. Un colega en Roma identificó a un paciente con la misma mutación que tenía una presentación clínica similar. Curiosamente, los padres de ambos pacientes portaban la misma mutación pero nunca habían experimentado una tormenta de citoquinas, lo que subraya el papel de los desencadenantes ambientales.

Investigación de Validación en Laboratorio

Confirmar la significación clínica de una variante genética requiere un extenso trabajo de laboratorio. El laboratorio del Dr. Cron estudia estas mutaciones en células para ver cómo afectan a vías inmunitarias como la función de las células natural killer. Las colaboraciones se extienden a la investigación in vivo. Un colega en la Universidad de Pennsylvania ayuda a estudiar estas mutaciones en ratones genéticamente modificados para observar si contribuyen a una tormenta de citoquinas en un animal vivo.

Cribado Genético Futuro

La disminución del coste de la secuenciación del genoma completo hace que el cribado genético generalizado sea una posibilidad futura. El Dr. Randy Cron, MD, especula que algún día podría reemplazar el cribado individual de enfermedades al nacer. Sin embargo, persisten importantes cuestiones éticas y prácticas sobre la propiedad de los datos y la aplicabilidad clínica de la información. El desafío clave es saber qué hacer con un hallazgo genético, especialmente cuando su manifestación depende de desencadenantes futuros desconocidos.

Transcripción Completa

Cada vez más personas también se someten a secuenciación genética, secuenciación del exoma completo, secuenciación del genoma completo. Es probable que estas mutaciones se identifiquen en más y más personas que, por supuesto, están completamente asintomáticas.

Quizás es algo de lo que la gente debe ser consciente, saber y ver cuál es el significado de esas mutaciones heterocigotas raras. Aunque no presenten la firma de una enfermedad grave particular en ese momento, simplemente las hace más susceptibles a ciertas agresiones mediante infecciones u otras enfermedades.

Dr. Randy Cron, MD: Sí, es posible que con el tiempo sea el caso. No quiero sonar orwelliano, o lo que sea. Pero puede que en lugar de cribar enfermedades individuales al nacer, ya sea la enfermedad de Tay-Sachs, por ejemplo, u otra, obtengamos la secuenciación del genoma completo.

Ahora, quién obtiene esos datos, quién hace qué, eso no es sencillo, y se está abaratando cada día más. Así que no es completamente descabellado.

Pero analizar esos datos, y luego saber qué hacer, incluso si encuentras una mutación. Solo porque tengas una mutación, número uno, no significa que sea patógena o causante de enfermedad. Y número dos, incluso si potencialmente contribuye a la enfermedad, de nuevo, a menos que estés en el estado inflamatorio incorrecto, o recibas el desencadenante incorrecto, puede que nunca se manifieste.

Por ejemplo, tuve otra paciente que se presentó siendo adolescente con SAM o una tormenta de citoquinas, y tenía 18 años. En ese momento, se presentó y había estado perfectamente sana. De hecho, era una atleta competitiva.

Pero se puso muy enferma con esto. Y resultó tener una mutación en una sola copia en uno de estos genes de la vía de la perforina. Y lo llevamos al laboratorio y mostramos que alteraba parcialmente esta vía y hacía que su sistema inmunitario matara un poco menos, como estábamos hablando.

Un colega mío en Roma tenía un paciente con exactamente la misma mutación que también tuvo una tormenta de citoquinas muy similar. Y resulta que los padres de ambos pacientes portaban la misma mutación.

Pero nunca habían tenido una tormenta de citoquinas. Así que pasaron toda su vida, al menos hasta ese momento, sin tenerla nunca. Aunque debo decir que el padre del paciente romano tenía un nivel de ferritina sérica elevado, uno de estos marcadores de tormenta de citoquinas, incluso en situación basal.

Pero no estoy seguro de cómo o por qué. Y también, el padre y el paciente romano, cuando el paciente de Roma estaba clínicamente bien, su función de células natural killer era aproximadamente la mitad de lo normal. Así que de nuevo, eso se tolera la mayor parte del tiempo.

Pero de nuevo, solo porque tengas esa mutación particular, probablemente tengas que estudiar casi todas y cada una de las mutaciones. Hay algoritmos que dirán, sí, esta mutación está altamente conservada entre múltiples especies. Y eso implica que es muy importante no cambiarla, por ejemplo, de un aminoácido a otro.

O pueden decir, es un cambio tan radical en el aminoácido que alterará la forma de la proteína o la función de la proteína. Y así es mucho más probable que otras.

Pero en este punto, incluso esas que llamamos in silico, o probabilidades computacionales de que estas mutaciones sean deletéreas o dañinas, no son perfectas. Y así, mi laboratorio pasa mucho tiempo intentando estudiarlas en células en el laboratorio para ver, si introduces mutaciones, si contribuyen de esta manera.

Y de nuevo, eso es solo in vitro. Uno de mis colegas en la Universidad de Pennsylvania nos ha ayudado estudiando algunas de estas en ratones. Y los ratones no son humanos, pero hemos aprendido mucha inmunología de los ratones, y que puedes manipularlos genéticamente.

Para que puedan tener una mutación similar o la misma mutación, si está conservada en humanos y ratones, y ver si contribuyen a una potencial tormenta de citoquinas in vivo o en un animal vivo.