Diagnóstico y Tratamiento de la Paniculitis Histiocítica Citofágica y la Tormenta de Citoquinas

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• Presentación de una Enfermedad Rara
• Progresión hacia el Fallo Multiorgánico
• Criterios Diagnósticos de la Tormenta de Citoquinas
• Abordaje Terapéutico Inicial
• Anakinra: Una Intervención Revolucionaria
• Resultados de la Recuperación de la Paciente
• Transcripción Completa

Presentación de una Enfermedad Rara

El Dr. Randy Cron, MD, describe a una paciente de 14 años con una enfermedad extremadamente rara denominada paniculitis histiocítica citofágica. Esta patología implica una inflamación grave del tejido adiposo corporal. La paciente presentaba fiebre alta diaria desde los seis meses de edad. La inflamación crónica y el tratamiento con esteroides habían afectado gravemente su crecimiento. A los 14 años, tenía el tamaño medio de una niña de siete años.

Progresión hacia el Fallo Multiorgánico

El estado de la paciente se deterioró rápidamente tras el tratamiento inicial con glucocorticoides y ciclosporina. Ingresó en la unidad de cuidados intensivos con fallo multiorgánico. El Dr. Randy Cron, MD, detalla su estado crítico. Presentaba insuficiencia cardiaca que requería tres fármacos inotrópicos, síndrome de distrés respiratorio agudo, insuficiencia renal y pancreatitis. También desarrolló coagulopatía y entró en coma tras una convulsión.

Criterios Diagnósticos de la Tormenta de Citoquinas

El Dr. Cron confirma que la paciente cumplía los criterios de una tormenta de citoquinas grave. Las citoquinas proinflamatorias estaban marcadamente elevadas tanto en sangre como en líquido cefalorraquídeo. Se consultó a oncólogos, quienes iniciaron un protocolo con el agente quimioterápico etopósido (VP-16). Este tratamiento busca eliminar el sistema inmunitario para controlar la tormenta, con posible trasplante de médula ósea posterior.

Abordaje Terapéutico Inicial

A pesar del tratamiento agresivo con etopósido, ciclosporina y esteroides, la paciente continuó empeorando. Sus niveles de ferritina y enzimas hepáticas aumentaron drásticamente. El Dr. Randy Cron, MD, y su colega, el Dr. Ed Behrens, fueron llamados para evaluar el caso en la UCI. Reconocieron el pronóstico sombrío y la necesidad de una intervención terapéutica novedosa para salvarle la vida.

Anakinra: Una Intervención Revolucionaria

Inspirado por el trabajo de su colega la Dra. Virginia Pascual, el Dr. Cron propuso utilizar anakinra. El anakinra es un antagonista recombinante del receptor de interleucina-1. Había demostrado éxito en el tratamiento de niños con artritis idiopática juvenil sistémica, quienes también presentan alto riesgo de tormentas de citoquinas. Tras discutirlo con la familia y el equipo asistencial, administraron el fármaco como último recurso.

Resultados de la Recuperación de la Paciente

La respuesta al anakinra fue rápida y notable. El Dr. Randy Cron, MD, informa que la paciente despertó del coma en dos días. Salió de la UCI en seis días y recibió el alta hospitalaria en dos semanas. Este caso demostró el potencial profundo del bloqueo dirigido de citoquinas. Personalmente, inspiró al Dr. Cron a reorientar su investigación hacia el estudio de los síndromes de tormenta de citoquinas.

Transcripción Completa

Dr. Anton Titov, MD: Profesor Cron, ¿hay alguna historia clínica, alguna viñeta clínica que pueda comentar para ilustrar algunos de los temas que hemos tratado hoy?

Dr. Randy Cron, MD: Sí, quizá volvamos a aquella paciente que mencioné que vi en Filadelfia con mi colega, el Dr. Ed Behrens. Él era residente en aquel momento. Ya era pediatra, pero en proceso de convertirse en reumatólogo pediátrico titulado.

Vimos a esta joven en consulta. Creo que tenía 14 años entonces. Y padecía una enfermedad crónica extremadamente rara llamada paniculitis histiocítica citofágica. Era algo de lo que nunca había oído hablar y espero no volver a ver.

Esta desgraciada joven tenía fiebre desde los seis meses de edad, cada día de su vida, muy alta, 40 °C, terrible. Y como parte de esa paniculitis, que es una inflamación de su grasa, su sistema inmunitario básicamente hizo que no tuviera tejido adiposo.

Cuando la conocimos a los 14 años, tenía el tamaño medio de una niña de siete años. Supusimos que era por, o una combinación de, la inflamación crónica que frena el crecimiento y/o los glucocorticoides o esteroides para prevenir la inflamación, que también detienen el crecimiento.

Así que había tenido una vida dura. Y se presentó ante nosotros con dolor abdominal en una exploración. Tenía el hígado agrandado. Estaba inflamada. Y así, volvimos a iniciar tratamiento con glucocorticoides. Son excelentes a corto plazo.

Le iniciamos esteroides; había probado muchas cosas. Cuando nos conoció en Filadelfia, incluso había estado en los NIH, y había probado uno de esos inhibidores del TNF. De hecho, existía preocupación de que pudiera haber causado problemas en su cerebro o sistema nervioso central.

Así que lo suspendió. Creo que cuando nos conoció, solo seguía con acupuntura, desde hacía aproximadamente un año y medio. Así que le iniciamos esteroides y un fármaco llamado ciclosporina, que de nuevo está entre las citoquinas dirigidas individualmente y los esteroides, pero más cerca de estos últimos. Bloquea mucho la función de las poblaciones de linfocitos, que producen toda una lista de citoquinas.

Así que le iniciamos una inmunosupresión amplia y mejoró un poco. Pero, por desgracia, en un mes volvió. Excepto que esta vez ingresó en el hospital y rápidamente fue derivada a la unidad de cuidados intensivos.

Tuvo una convulsión y quedó en coma después, y estaba en fallo multiorgánico. Su corazón fallaba; necesitaba tres fármacos inotrópicos para mantener su presión arterial y función cardiaca. Presentaba síndrome de distrés respiratorio agudo.

Sus pulmones estaban, al ver las imágenes, blanqueados y llenos de líquido, con lo que llamamos ajustes ventilatorios muy altos para poder introducir oxígeno en sus pulmones y pasar a la sangre. Sus riñones fallaban; tenía pancreatitis, que siempre es grave.

Sus líneas celulares estabon bajas. Así que su sistema inmunitario estaba muy alterado. Tenía lo que se llama coagulopatía, o coagulación intravascular diseminada (CID), hasta el punto de ser muy propensa a sangrar. Y de nuevo, su sistema nervioso central, estaba muy grave.

Y pudimos medir algunas de estas citoquinas proinflamatorias, tanto en sangre como en el líquido alrededor de su cerebro o líquido cefalorraquídeo. Para mí, personalmente, probablemente fue la niña más grave que he visto, que eventualmente salió de la UCI sin secuelas.

Esto fue en 2004. Así que llamaron al oncólogo pediátrico porque, antes de que empezáramos a usar bloqueadores de citoquinas para tratar estas tormentas de citoquinas, que ella cumplía los criterios de la forma familiar o genérica. A menudo esos criterios son demasiado restrictivos para los que aparecen después, así que no necesariamente se usan porque podrías pasar por alto el diagnóstico.

Pero estaba tan grave que cumplía fácilmente esos criterios. Y así, los oncólogos, para su crédito, a lo largo de los años, mediante estudios abiertos, han estado siguiendo el beneficio de este protocolo que usa un fármaco llamado etopósido, VP-16, que es un agente quimioterápico que esencialmente elimina el sistema inmunitario.

Eventualmente, si puedes controlar la tormenta de citoquinas, los preparas para un trasplante de médula ósea para reiniciar toda su respuesta inmunitaria. De todos modos, se le inició etopósido; continuaron la ciclosporina a dosis un poco más altas, y continuaron los esteroides.

Y eventualmente se dieron cuenta de que la habíamos visto como paciente externa y nos llamaron para verla en la UCI. Pero para entonces, estaba empeorando. Y sus marcadores de enfermedad, incluyendo su ferritina subiendo y sus enzimas hepáticas muy alteradas.

Y clínicamente, requería más soporte. Estaba empeorando. Y fue alrededor de este tiempo que la Dra. Virginia Pascual, una de nuestras colegas en Dallas en aquel momento—ahora está en Nueva York—había reportado el uso de este fármaco Anakinra, que es esta proteína humana recombinante que bloquea la capacidad de las dos interleucinas 1, alfa y beta, de unirse a su receptor y señalizar a través de él.

Y había reportado que era una especie de fármaco salvavidas, revolucionario, para 10 niños muy graves con la forma sistémica de artritis idiopática juvenil. Y así, estábamos al tanto de esto. Y en ese momento, sabíamos también que ese subgrupo de niños tenía muy alto riesgo de sufrir una tormenta de citoquinas, muy similar a lo que experimentaba esta joven de 14 años.

Y así, razonamos que si ayudaba a estos niños en general, también podría ayudar en su tormenta de citoquinas. Y nos sentíamos cómodos con el hecho de que era un fármaco bastante seguro; se había probado de hecho como fármaco para artritis reumatoide. Así que había muchos años-paciente de datos sobre este fármaco.

Resulta no ser un gran fármaco para artritis reumatoide, pero se probó muy bien. E incluso se probó en su día para sepsis. Y resulta que, en retrospectiva, si seleccionas o separas a los pacientes con sepsis—esto es cuando tienes bacterias en sangre que te llevan a la UCI—aquellos pacientes que tenían características de tormenta de citoquinas, en realidad, al revisar los datos, en retrospectiva, se beneficiaron en términos de supervivencia de este fármaco.

De todos modos, teníamos razones para pensar que esto podía ayudarla, pero nunca se había usado, al menos que supiéramos, para tratar una tormenta de citoquinas antes. Así que hablamos con la familia. Hablamos con los otros miembros del equipo que cuidaban de esta niña y dijimos: "¿Podemos intentarlo?" Porque estaba convencido de que no iba a sobrevivir.

Y en dos días, despertó del coma y en seis días salió de la UCI. En dos semanas recibió el alta hospitalaria. Y mi colega y yo en un momento nos trasladamos a Birmingham.

Pero él se quedó y permaneció en la facultad del Hospital Infantil de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Y la cuidó durante un tiempo hasta que pasó a reumatología de adultos.

No tuvo una vida perfectamente fácil después de eso, pero claramente se benefició del Anakinra. Y así, eso fue realmente, para mí, de hecho, personalmente—estaba investigando otras cosas en ese momento, lupus y SIDA, desde un punto de vista inmunológico.

Pero con el tiempo, he transitionado mi laboratorio para estudiar la tormenta de citoquinas, en parte debido a esa paciente. Solo la capacidad de cambiar lo que eran situaciones desesperadas con solo añadir este fármaco a lo que ya estaba recibiendo.