Inhibidores de JAK y corticoides para el tratamiento de la tormenta de citocinas en COVID-19

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• Mecanismo de los inhibidores de JAK
• Eficacia de los corticoides
• Selección de pacientes y momento de administración
• Marcadores clínicos de inflamación
• Papel de las terapias antivirales
• Transcripción completa

Mecanismo de los inhibidores de JAK

El Dr. Randy Cron, MD, describe los inhibidores de Janus cinasa (JAK) como medicamentos de molécula pequeña. Estos fármacos inhiben las cinasas intracelulares, que son proteínas que transmiten señales dentro de las células. Los inhibidores de JAK se dirigen a receptores de múltiples citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina-6 y el interferón gamma. Este mecanismo les permite bloquear la señalización de varias citocinas simultáneamente.

El Dr. Randy Cron, MD, señala que los inhibidores de JAK ofrecen un término medio en la inmunosupresión. No son tan ampliamente inmunosupresores como los glucocorticoides, pero se dirigen a más de una citocina. Algunos estudios han mostrado un beneficio en la supervivencia con estos medicamentos en COVID-19 grave, mientras que otros no han demostrado los mismos resultados.

Eficacia de los corticoides

El Dr. Randy Cron, MD, explica un cambio significativo en los paradigmas de tratamiento. A pesar de que las directrices de la Organización Mundial de la Salud de brotes previos de coronavirus (SARS, MERS) desaconsejaban el uso de esteroides, estos han demostrado ser muy eficaces para COVID-19. Los glucocorticoides se consideran ahora uno de los mejores tratamientos disponibles para el síndrome de tormenta de citocinas asociado a esta enfermedad.

El Dr. Randy Cron, MD, afirma que los esteroides son ampliamente inmunosupresores. Aunque no son un éxito completo, definitivamente son útiles para modular la respuesta hiperinflamatoria. Su amplia disponibilidad mundial también los convierte en una herramienta crítica en el manejo de casos graves.

Selección de pacientes y momento de administración

El Dr. Randy Cron, MD, enfatiza que la selección de pacientes y el momento de administración son primordiales para el uso de corticoides. Explica la progresión natural de la infección por COVID-19. Hasta el 40% de los infectados pueden ser asintomáticos, mientras que otro 40-50% experimenta una enfermedad similar a un resfriado o gripe. El 10-20% crítico requiere hospitalización debido a dificultad respiratoria y necesidad de oxígeno.

El Dr. Cron desaconseja administrar esteroides durante los primeros cinco días de síntomas. Es cuando el virus se replica activamente y el sistema inmunitario necesita combatir la infección. El momento óptimo para la administración de esteroides es cuando un paciente desarrolla necesidad de oxígeno y requiere hospitalización, equilibrando el apoyo inmunitario con el control de la inflamación.

Marcadores clínicos de inflamación

Identificar a los pacientes adecuados para la terapia inmunomoduladora requiere monitorizar marcadores clínicos específicos. El Dr. Randy Cron, MD, señala que los criterios tradicionales del síndrome de tormenta de citocinas no funcionan perfectamente para COVID-19. Los clínicos han desarrollado criterios específicos para COVID-19 para identificar mejor la hiperinflamación.

Los indicadores clave para el tratamiento incluyen fiebre, necesidad de oxígeno, infección confirmada por PCR y evidencia de enfermedad pulmonar en imágenes (radiografía de tórax o TC). El Dr. Randy Cron, MD, destaca que los marcadores elevados de inflamación, como la proteína C reactiva (PCR) o la ferritina, ayudan aún más a identificar a los pacientes que se beneficiarán de los esteroides. Esta combinación de hallazgos clínicos y de laboratorio guía las decisiones de tratamiento.

Papel de las terapias antivirales

El Dr. Randy Cron, MD, subraya la importancia de combinar terapias antivirales con inmunomoduladores. Los antivirales como remdesivir para pacientes hospitalizados o inhibidores de proteasa orales para pacientes ambulatorios actúan previniendo la replicación viral. La administración temprana de estos medicamentos es crucial.

El Dr. Randy Cron, MD, explica que controlar el desencadenante viral subyacente puede prevenir o reducir la gravedad de la posterior tormenta de citocinas. Este principio se aplica a todos los síndromes de tormenta de citocinas: tratar la causa desencadenante es una parte fundamental del tratamiento. La entrevista con el Dr. Anton Titov, MD, aclara que un enfoque múltiple dirigido tanto al virus como a la respuesta hiperinflamatoria ofrece los mejores resultados para los pacientes.

Transcripción completa

Dr. Randy Cron, MD: Existe un grupo de medicamentos llamados inhibidores de Janus cinasa. Son moléculas pequeñas que inhiben las cinasas, que son proteínas dentro de la célula que transmiten señales. Estas cinasas están asociadas con receptores de citocinas para varias citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 o el interferón gamma. No solo inhiben la señalización de una citocina, sino de múltiples citocinas que comparten estos receptores y cinasas. Sin embargo, no son tan ampliamente inmunosupresores como algo como los glucocorticoides. Se sitúan en un término medio entre una citocina individualmente dirigida. Algunos estudios han mostrado que tienen beneficio en términos de supervivencia para pacientes con COVID-19 grave, mientras que otros no.

Creo que mencioné esto cuando hablamos por primera vez: una de las ideas es que los glucocorticoides, que están ampliamente disponibles en todo el mundo como esteroides antiinflamatorios, a pesar de que pandemias previas de coronavirus como SARS y MERS sugirieron a la Organización Mundial de la Salud y otros que no se deberían administrar esteroides para estas afecciones porque podrían empeorar las cosas al suprimir la respuesta inmunitaria al virus. Resulta que los esteroides son probablemente el mejor tratamiento que tenemos para la característica de síndrome de tormenta de citocinas de esta enfermedad. Esto se debe a que son muy ampliamente inmunosupresores. De nuevo, no son un éxito completo como vemos con otros síndromes de tormenta de citocinas, pero definitivamente útiles.

Dr. Randy Cron, MD: Pero es complicado en términos de selección de pacientes, como a qué pacientes con COVID se les administra. Probablemente igual de importante, si no más, el momento de administración es realmente importante. Este virus puede infectar hasta el 40% de las personas que se infectan, ya sea Delta, Omicron o las cepas Alpha originales.

Mucha gente es asintomática. Luego hay un grupo de personas, quizás hasta el 40-50%, que tienen una enfermedad similar a un resfriado o gripe durante una o dos semanas. No es agradable, pero no están hospitalizados. Luego están el 10 al 20% que sí requieren hospitalización con este virus. Suele ser porque el virus se establece en el pulmón, y tienen dificultad respiratoria y requieren oxígeno.

Con los esteroides, probablemente no querrá administrar esteroides dentro de los primeros cinco días de síntomas como fiebre y tos, y a veces síntomas gastrointestinales, o lo que venga con la infección original. Ese es el momento en que el virus se está replicando y expandiendo realmente, y ahí quiere que su sistema inmunitario combata el virus. Los esteroides ayudarán a prevenir eso durante la parte temprana de la infección, pero no quiere esperar hasta que sea demasiado tarde. Luego, cuando desarrolla necesidad de oxígeno y requiere hospitalización, la gente ha analizado esto de varias maneras diferentes en términos de buscar uno de los marcadores de síndrome de tormenta de citocinas o hiperinflamación que deberíamos buscar.

Diferentes personas han analizado cosas diferentes. De nuevo, los criterios que hemos usado para otras tormentas de citocinas en el pasado no funcionan tan bien para intentar identificar a esos pacientes. Así que la gente ha intentado incluso crear sus propios criterios que son específicos para COVID-19. Estaban bien, pero tampoco son ideales.

Dr. Randy Cron, MD: Pero no obstante, si tiene, además de fiebre y necesidad de oxígeno, evidencia de infección generalmente por PCR, evidencia de enfermedad pulmonar generalmente por imágenes ya sea radiografía de tórax o TC, por ejemplo, y tiene uno o dos marcadores de inflamación elevados como proteína C reactiva o ferritina elevada, entonces quizás estas sean las personas que se beneficiarán de esteroides en ese momento. Eso ha sido más o menos cierto. Así que los esteroides para la mayoría de pacientes hospitalizados se han convertido en estándar de cuidado.

Esto no habla en absoluto del uso de antivirales, que también quiere administrar temprano, ya sea que esté hospitalizado y recibiría remdesivir o ambulatorio hay alguna combinación oral de inhibidores de proteasa, por ejemplo, que han mostrado beneficio al prevenir la replicación viral. Si puede prevenir el virus, el aspecto de tormenta de citocinas puede ser menos severo. Eso es algo que es cierto para todas nuestras tormentas de citocinas: si conoce el desencadenante subyacente, que a menudo no conocemos, definitivamente quiere tratar eso también.