Factores genéticos en la susceptibilidad y fisiopatología del síndrome de tormenta de citocinas

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• Modelo de umbral de susceptibilidad genética
• Disfunción citotóxica de la vía de la perforina
• Interacción inmunitaria prolongada y producción de citocinas
• Formas secundarias de tormenta de citocinas
• Múltiples vías y solapamiento con inmunodeficiencias
• Desencadenantes clínicos y superación del umbral
• Transcripción completa

Modelo de umbral de susceptibilidad genética

El Dr. Randy Cron, MD, explica la genética compleja del síndrome de tormenta de citocinas mediante un modelo de umbral. Este modelo ayuda a explicar por qué las formas secundarias de tormenta de citocinas aparecen más tarde en la infancia o en la edad adulta. El Dr. Cron, MD, afirma que los individuos presentan defectos genéticos parciales desde siempre, pero no son lo suficientemente graves como para causar enfermedad por sí solos. La combinación de estos factores genéticos y un desencadenante inflamatorio significativo puede llevar al sistema inmunitario más allá de un umbral crítico de tolerancia.

Disfunción citotóxica de la vía de la perforina

Los genes mejor estudiados asociados con la susceptibilidad a la tormenta de citocinas están involucrados en la vía de la perforina. El Dr. Randy Cron, MD, describe esta vía como crítica para que las células natural killer (células NK) y los linfocitos T citotóxicos CD8+ eliminen las células diana infectadas. Los genes clave en esta vía incluyen la propia perforina, que perfora un agujero en la célula diana, y otros como Rab27a, Munc13-4 y STX11 que participan en el tráfico y anclaje de la maquinaria de destrucción. Las mutaciones homocigóticas en estos genes causan una enfermedad rara y grave conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHH), que tiene una incidencia de aproximadamente 1 por cada 50.000 nacidos vivos.

Interacción inmunitaria prolongada y producción de citocinas

La investigación del Dr. Cron se centra en cómo las mutaciones heterocigóticas pueden alterar parcialmente la función de las células inmunitarias. Los estudios de laboratorio muestran que las células inmunitarias con estas mutaciones no pueden eliminar las células diana infectadas con la misma rapidez o eficacia. El Dr. Randy Cron, MD, explica que esto resulta en una interacción prolongada entre la célula citotóxica y su diana. En lugar de una eliminación rápida y continuar, las células permanecen en contacto hasta cinco veces más de lo normal. Esta interacción prolongada conduce a una activación excesiva y a la sobreproducción de citocinas proinflamatorias, especialmente el interferón gamma.

Formas secundarias de tormenta de citocinas

Estos defectos genéticos parciales son un contribuyente importante a las formas secundarias del síndrome de tormenta de citocinas. El Dr. Randy Cron, MD, enfatiza que los niveles elevados de citocinas proinflamatorias, aunque necesarios para combatir la infección, se vuelven patológicos cuando superan un cierto umbral. Este exceso de citocinas es un impulsor directo del fallo multiorgánico característico de una tormenta de citocinas en toda regla. La entrevista con el Dr. Anton Titov, MD, destaca cómo este mecanismo va más allá de los síndromes genéticos raros hacia afecciones adquiridas más comunes.

Múltiples vías y solapamiento con inmunodeficiencias

La susceptibilidad genética a la tormenta de citocinas no se limita a la vía de la perforina. El Dr. Randy Cron, MD, señala que existen cientos de trastornos de inmunodeficiencia primaria que pueden afectar la eliminación viral mediante otros mecanismos. Los trastornos metabólicos también pueden afectar la función del sistema inmunitario y contribuir a un estado hiperinflamatorio. El Dr. Cron, MD, hace referencia a la descripción de su colega el Dr. Scott Canna de estas diversas rutas como "autopistas al infierno", subrayando el desenlace frecuentemente fatal del síndrome de tormenta de citocinas y las múltiples vías genéticas potenciales que pueden conducir a él.

Desencadenantes clínicos y superación del umbral

El paso final hacia la tormenta de citocinas a menudo requiere un desencadenante clínico en un individuo genéticamente susceptible. El Dr. Randy Cron, MD, explica que la mayoría de las personas toleran una sola copia de un gen mutado a lo largo de la vida. Sin embargo, una agresión significativa como el SARS-CoV-2, una cepa de gripe virulenta o el dengue puede proporcionar el desencadenante necesario. Este riesgo se ve agravado si el individuo también tiene un estado inflamatorio subyacente por afecciones como el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Still o leucemia activa. La combinación de predisposición genética, inflamación crónica y un desencadenante agudo puede superar la capacidad regulatoria del sistema inmunitario.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: También ha publicado algunos trabajos sobre la genética del síndrome de activación macrofágica, del síndrome de tormenta de citocinas. Por ejemplo, algunos genes involucrados en el control viral alterado, actividad desregulada del inflamasoma y otros defectos inmunitarios. ¿Podría comentar sobre la genética de la susceptibilidad al síndrome de citocinas? Ya ha mencionado algo de esto en el contexto de preguntas anteriores.

Me parece fascinante, y todavía es controvertido. Hay quienes creen—yo y otros que impulsamos este concepto—otros no tanto. Y es porque no necesariamente es la fruta madura de tener dos genes mutados que te den cualquier enfermedad. Puede ser que requiera que ambos genes estén mutados.

Ahora, no era fruta madura antes de que se identificaran. Pero una vez que identificas esas enfermedades y encuentras esas mutaciones, es bastante directo. Estos son mucho más complicados.

Dr. Randy Cron, MD: Como humanos, no somos perfectos; nadie tiene el genoma perfecto. Y por eso usamos algo llamado modelo de umbral para explicar algunas de estas formas secundarias de tormentas de citocinas que aparecen después de la infancia, por ejemplo, o más tarde en la infancia o en la edad adulta.

Claramente, si estas mutaciones están contribuyendo, las has tenido desde siempre. Es solo que no son graves como una sola mutación. Pero si hay un umbral más allá del cual tu sistema inmunitario ya no puede tolerar el grado de inflamación que ha sido creado por cualquier desencadenante que sea—ya sea un virus, o simplemente tener un brote de tu lupus, o enfermedad de Still, por ejemplo, o tu leucemia está activa—la combinación de eso y tener un defecto parcial en tu respuesta inmunitaria, y luego quizás un desencadenante adicional sobre eso, o quizás no, pero quizás un virus ayuda a ponerte por encima del umbral hasta el punto en que tu sistema inmunitario ya no puede tolerar la cantidad de inflamación que hay, y la tormenta de citocinas es mucho más aparente.

Y así, los genes que mejor conocemos para buscar, que han sido los mejor estudiados, y de los que más conocemos la fisiopatología, son de nuevo estos que conducen a esta rara LHH familiar o linfohistiocitosis hemofagocítica familiar. Y allí, hay una gran cantidad de genes porque es una vía.

Así que dentro de dos de tus tipos de glóbulos blancos—uno llamado células natural killer y otro llamado tus células citotóxicas, o CD8+ destructoras (ese es un marcador en estas células T)—esos dos tipos de células comparten esta vía común por la cual reconocen, por ejemplo, una célula infectada. La llamamos célula presentadora de antígeno porque esa célula infectada tomará una pieza del virus que cortan y la pondrá en la superficie de la célula para que puedan ser reconocidas por las células T citotóxicas CD8+, por ejemplo.

Y luego esas células las matarán, o las lisarán, a través de esta vía periférica. Y así, la perforina es uno de los genes en esa vía. En realidad, perfora un agujero en la célula diana para que pueda entregar un mensaje de destrucción a través de estas proteínas llamadas granzimas.

Dr. Randy Cron, MD: Pero hay un montón de otras proteínas que son importantes para que la perforina haga lo que hace, para hacer que realmente viaje desde dentro de la célula hacia fuera de la célula. Y vienen en estas vesículas, y el tráfico de esas vesículas y fusionarlas a la membrana, y anclarlas en la membrana—todos estos diversos procesos son realizados por otras proteínas, y todas tienen estos nombres curiosos: Rab27a, Munc13-4, STX11, por ejemplo.

Y si eres homocigótico-deficiente en cualquiera de esos genes, obtendrás esta rara LHH familiar de uno en 50.000 nacidos vivos. Pero mi laboratorio y otros laboratorios postulan que incluso tener una mala mutación, si, por ejemplo, cambia un aminoácido en una de esas proteínas, puede alterar esa vía parcialmente.

De modo que las células, ya sea la célula natural killer o las células T CD8+, no matan tan bien. Y puedes estudiar eso en el laboratorio. Puedes estudiarlas directamente en el paciente, o puedes estudiar—en mi laboratorio solo, lo que hacemos mucho es tomar esas mutaciones y las introducimos en una célula natural killer que hemos cultivado en el laboratorio. Y entonces podemos decir, ¿tener esa mutación hace que la célula destructora no funcione tan bien?

¿Y qué pasa? Esto ha sido demostrado ahora por unos tres grupos que conozco.

Dr. Anton Titov, MD: Cuando no matas tan bien, entonces este glóbulo blanco que está tratando de matar esta célula presentadora de antígeno infectada, por ejemplo, en lugar de matarla, permanecen en contacto y se comunican entre sí aproximadamente cinco veces más de lo que normalmente lo harían. Normalmente mataría la célula y seguiría adelante, iría a hacer su trabajo en otro lugar.

Dr. Randy Cron, MD: Pero lo que pasa aquí es que no pueden matar la célula porque hay un defecto en la perforina. Y si es homocigótico, si es una copia o una mutación heterocigótica, entonces matan la célula; simplemente no la matan tan rápidamente. Y eso es una interacción prolongada de esas dos células. Se están comunicando entre sí, y están expulsando proteínas y teniendo señales a través de proteínas en su superficie entre sí.

Eso las activa para producir estas citocinas proinflamatorias, por ejemplo, interferón gamma. Esos niveles se vuelven más altos de lo que normalmente verías en una infección. Necesitas esas citocinas proinflamatorias para combatir la infección, pero los niveles se vuelven demasiado altos, entonces esto puede contribuir al fallo multiorgánico que vemos en la tormenta de citocinas.

Así que ese es un grupo de genes que hemos estado observando en algunas de estas formas secundarias de tormenta de citocinas. Y como dijiste, también hay algunos trastornos genéticos raros llamados inmunodeficiencias primarias. Y cada año aprendemos más y más de estos; ahora hay cientos.

Y si tienes un defecto en estos genes y tienes problemas para eliminar virus incluso por mecanismos más allá de esta vía de la perforina, entonces de nuevo, el virus puede activar demasiado tu sistema inmunitario si no está siendo eliminado. Y así, incluso tener defectos parciales de nuevo en ellos puede contribuir a la tormenta de citocinas.

Incluso hay trastornos metabólicos. Y el metabolismo es un aspecto importante del sistema inmunitario. Nuevamente no sabemos exactamente cómo funcionan estos tan bien como conocemos las diferentes vías. Así que hay múltiples vías diferentes.

Dr. Anton Titov, MD: Lo que llamamos—el Dr. Scott W. Canna llamó—"autopistas al infierno", porque el síndrome de tormenta de citocinas es frecuentemente fatal.

Dr. Randy Cron, MD: Sin embargo, existen múltiples vías para llegar a ese punto, y a veces incluso se solapan en la forma en que un paciente individual puede alcanzarlo. Pero dado que la mayoría somos humanos, repito, la mayoría no tenemos mutadas ambas copias de ese gen concreto, sino quizá solo una copia. Y, de nuevo, probablemente podemos tolerarlo a lo largo de nuestra vida hasta que sufrimos el agente desencadenante inadecuado—ya sea el SARS-CoV-2, una cepa grave de gripe, fiebre del dengue o cualquier otro—y nos encontramos en un estado inflamatorio porque quizá padecemos lupus subyacente, enfermedad de Still o leucemia. Y la combinación de esos factores nos sitúa por encima de un umbral en el que nuestro sistema inmunitario ya no puede controlarse a sí mismo.