La medicina de precisión está revolucionando el tratamiento de los niños con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) mediante el uso de datos individuales del paciente para seleccionar la terapia adecuada en la dosis y el momento idóneos. Este enfoque integral combina biomarcadores genéticos, microbianos y proteicos para predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, con el objetivo de superar el techo terapéutico actual, donde solo el 20-50% de los pacientes alcanzan la remisión. Al permitir intervenciones más tempranas y dirigidas, e incluso explorar estrategias de prevención, la medicina de precisión ofrece nuevas esperanzas para reducir las complicaciones, las cirugías y la discapacidad a largo plazo en la EII pediátrica.
Guía para el Paciente sobre Medicina de Precisión en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Pediátrica
Índice
- Introducción: Por qué la medicina de precisión es importante en la EII pediátrica
- Paciente adecuado: Identificar quién necesita tratamiento agresivo
- Predictores clínicos y de laboratorio
- Marcadores serológicos
- Factores de riesgo genéticos
- Biomarcadores proteicos
- Patrones de expresión génica
- Factores del microbioma intestinal
- Herramientas de apoyo a la decisión clínica
- Tratamiento adecuado: Adaptar las terapias al perfil del paciente
- Terapias anti-TNF
- Terapias anti-integrina
- Terapias anti-IL-12/IL-23
- Farmacogenómica: Genética y seguridad de los medicamentos
- Dosis adecuada: Optimización de los niveles de medicación
- Monitorización terapéutica de fármacos
- Conclusión: El futuro de la atención de precisión en EII
- Información de la fuente
Introducción: Por qué la medicina de precisión es importante en la EII pediátrica
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ha aumentado en todo el mundo desde la revolución industrial. Aproximadamente el 25% de todos los casos de EII se diagnostican antes de los 20 años, por lo que con frecuencia es una enfermedad infantil. Aunque la incidencia se ha estabilizado en América del Norte y Europa Occidental, el número total de personas que viven con EII sigue creciendo debido al envejecimiento de los pacientes existentes y a la aceleración de nuevos casos en países recién industrializados.
La carga global de la EII está aumentando significativamente, creando tensión tanto en los pacientes como en los sistemas sanitarios debido a la morbilidad sustancial de la enfermedad y a los altos costes del tratamiento. La medicina de precisión ofrece un enfoque vital para mejorar la eficiencia de la atención a esta creciente población de pacientes y potencialmente identificar estrategias de prevención.
Existe ampliamente considerado un "techo terapéutico" en la EII, donde todos los tratamientos, tanto antiguos como nuevos, resultan en remisión solo para el 20-50% de los pacientes, y muchos de los que inicialmente responden acaban perdiendo la respuesta con el tiempo. Con cada ensayo terapéutico fallido, los pacientes experimentan inflamación continua y acumulación de daño intestinal, lo que puede conducir a hospitalización, cirugía, complicaciones, fibrosis, discapacidad e incluso cáncer colorrectal.
Paciente adecuado: Identificar quién necesita tratamiento agresivo
La EII pediátrica es extremadamente diversa, con varios subtipos y manifestaciones extraintestinales complicadas. Dado que iniciar una terapia eficaz temprano es ideal, distinguir qué pacientes tienen bajo versus alto riesgo de progresión y complicaciones se vuelve crucial para guiar la selección inicial del tratamiento.
Actualmente, los clínicos evalúan las características clínicas y de laboratorio de manera algo tosca para determinar el riesgo de progresión. En el futuro, las grandes bases de datos de firmas genómicas, proteómicas, microbianas y metabolómicas continuarán expandiéndose e incorporándose en modelos de predicción de riesgo. Los clínicos, asistidos por inteligencia artificial y aprendizaje automático, pueden utilizar estos modelos de riesgo más precisos para identificar mejor a los pacientes de alto riesgo que necesitan intervención agresiva temprana, mientras evitan tratamientos agresivos innecesarios en pacientes de bajo riesgo.
Predictores clínicos y de laboratorio
Las características clínicas y los hallazgos de laboratorio de rutina se han asociado con enfermedad complicada y/o cirugía tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa:
Predictores en enfermedad de Crohn pediátrica:
- Enfermedad estenosante al inicio
- Índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) > 10 a la semana 12 tras el tratamiento
- Mayor duración de la enfermedad y edad más joven al diagnóstico (asociado con 46% de recurrencia endoscópica a los 2 años tras cirugía a pesar del uso de biológicos)
- Localización ileal de la enfermedad y edad más avanzada al diagnóstico
- Proteína C reactiva (PCR) ≥ 5 mg/dL (asociada con enfermedad moderada-grave)
Predictores en colitis ulcerosa pediátrica:
- Pancolitis (inflamación en todo el colon)
- Colitis grave (PUCAI > 65) al diagnóstico
- Hipoalbuminemia (albúmina baja) al diagnóstico
- Puntuación PUCAI > 10 tras 3 meses de tratamiento
Marcadores serológicos
Las respuestas de anticuerpos a organismos intestinales se han utilizado para predecir el riesgo. La tasa de enfermedad de Crohn complicada y progresiva aumenta a medida que aumenta la reactividad inmune. Los pacientes positivos para dos o más marcadores serológicos (ASCA, OmpC y/o CBir1) progresaron a enfermedad complicada más rápidamente que aquellos con solo un marcador.
En colitis ulcerosa, el pANCA de alto título (>100 EU/mL) se ha asociado con pancolitis y pouchitis crónica tras cirugía.
Factores de riesgo genéticos
Grandes estudios genéticos han identificado localizaciones de riesgo en el ADN asociadas con curso de enfermedad complicado. El alelo de riesgo identificado más fuerte es NOD2, inicialmente asociado con enfermedad de Crohn complicada definida como desarrollo de estenosis y necesidad de cirugía.
Otras localizaciones de riesgo (FOXO3, XACT, IGFBP1 y la región MHC entre HLA-B y HLA-DR) se han identificado como asociadas con mal pronóstico pero requieren mayor validación. En colitis ulcerosa, el alelo HLA DRB1*0103 se asocia con pancolitis y necesidad de colectomía.
Una puntuación de riesgo poligénico a nivel genómico que incorpora los efectos aditivos de variantes genéticas puede estimar el riesgo de ciertos fenotipos basados en el genotipo. Para EII, esta puntuación mostró un área bajo la curva (AUC) de 0,63 tanto en conjuntos de datos de prueba como de validación, lo que significa que clasificó correctamente a los pacientes el 63% de las veces.
Biomarcadores proteicos
Un objetivo importante para la medicina de precisión en EII es identificar biomarcadores que puedan superar a la calprotectina fecal en la detección de hallazgos endoscópicos sin problemas de insatisfacción o incumplimiento del paciente.
En el estudio de cohorte RISK, utilizando un panel de marcadores proteicos sanguíneos, cinco proteínas se asociaron con complicaciones penetrantes (AUC 0,79, IC 95%: 0,76-0,82) y cuatro proteínas se asociaron con complicaciones estenosantes (AUC 0,68, IC 95%: 0,65-0,71). Los niveles de cadena alfa 1 de colágeno tipo III (COL3A1) al diagnóstico fueron más altos en pacientes que desarrollaron estenosis.
Un panel de 13 marcadores proteicos (llamado índice sérico de curación endoscópica) se ha validado en enfermedad de Crohn para distinguir la actividad endoscópica de manera comparable a la calprotectina fecal y superior a la PCR.
Patrones de expresión génica
Perfiles específicos de expresión génica se han vinculado con el pronóstico y tipo de EII. En enfermedad de Crohn, la alta expresión ileal de genes de matriz extracelular se asoció con desarrollo posterior de estenosis. Una puntuación de riesgo transcripcional derivada de la expresión génica asociada con alelos de riesgo conocidos de EII muestra promesa en identificar qué pacientes con Crohn pueden desarrollar complicaciones con el tiempo.
Una firma transcripcional disponible comercialmente en células T CD8 periféricas asociada con agotamiento de células T ha mostrado resultados iniciales prometedores como predictor potencial de enfermedad más agresiva y actualmente está en validación.
En colitis ulcerosa, un patrón de expresión génica tipo 2 se asoció con mayor probabilidad de lograr remisión clínica. Un recuento más alto de eosinófilos se asoció con menor probabilidad de necesitar escalar de 5-ASA a terapia anti-TNF.
Factores del microbioma intestinal
Un desequilibrio en la composición microbiana comparado con controles sanos, llamado disbiosis, se encuentra comúnmente en EII. Esta disbiosis presenta disminución de diversidad y abundancia bacteriana, con evidencia creciente de roles de hongos y virus.
En una cohorte pediátrica de EII, la disbiosis microbiana grave se asoció con fenotipos de enfermedad extensos y/o complicados, uso de terapia biológica y fracaso en lograr curación mucosa. Los clasificadores que describen la estructura y actividad metabólica del microbioma se asocian con el estado de EII.
Herramientas de apoyo a la decisión clínica
Todas estas características se incorporan cada vez más en herramientas integrales de apoyo a la decisión clínica que pueden integrarse directamente en historias médicas electrónicas. Actualmente, existe una herramienta disponible comercialmente para enfermedad de Crohn (CD-PATH) que clasifica a pacientes en grupos de riesgo bajo, medio y alto basados en marcadores clínicos, serológicos y genéticos con 75% de precisión predictiva en niños.
Para vedolizumab, una herramienta de apoyo a la decisión usando hallazgos clínicos y de laboratorio identificó pacientes con probabilidad de lograr remisión libre de corticosteroides y diferenció aquellos que necesitarían acortamiento de intervalo.
Tratamiento adecuado: Adaptar las terapias al perfil del paciente
La selección de terapia se basa actualmente en factores clínicos como riesgo de progresión y localización, gravedad y actividad de la enfermedad. La primera terapia biológica, independientemente de la elección, tiene la mayor probabilidad de éxito.
La secuencia de terapias también afecta la efectividad. En colitis ulcerosa, vedolizumab es menos efectivo si se administra tras terapia anti-TNF, mientras que este efecto negativo no es tan marcado con ustekinumab. Con cada ensayo terapéutico fallido, los pacientes experimentan síntomas mientras esperan respuesta, conduciendo a discapacidad, exposición a corticosteroides y utilización de servicios sanitarios.
Terapias anti-TNF
Varios perfiles de expresión génica basal se han identificado en pacientes con EII tratados con anti-TNF que se asocian con no respuesta posterior. Mayor expresión de Oncostatina M (OSM) se asoció con no respuesta a anti-TNF (riesgo relativo = 5, IC 95%: 1,4-17,9) con un AUC impresionante de 0,99.
Bajo nivel de expresión del receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM-1) también se ha asociado con no respuesta a anti-TNF tanto en enfermedad de Crohn como colitis ulcerosa. Un módulo celular compuesto por células plasmáticas IgG, fagocitos mononucleares inflamatorios, células T activadas y células estromales se asoció con fracaso en lograr remisión clínica libre de esteroides con terapia anti-TNF.
Terapias anti-integrina
En una cohorte retrospectiva de 251 pacientes con EII, la eosinofilia mucosa colónica pretratamiento predijo no respuesta a vedolizumab a los 6 meses. La α4β7 circulante también puede ser un marcador de respuesta a vedolizumab.
Un algoritmo de red neuronal para predecir remisión clínica en la semana 14 con vedolizumab tuvo poder predictivo mejorado cuando se combinaron datos microbianos con datos clínicos (solo datos clínicos: AUC = 0,619; datos clínicos y microbianos: AUC = 0,872). Mayor diversidad microbiana al inicio se asoció con respuesta a vedolizumab.
Terapias anti-IL-12/IL-23
En un ensayo clínico de brazikumab (una terapia anti-IL-23) para Crohn, las concentraciones de interleucina-22 (IL-22) medidas al inicio mostraron que niveles superiores a 15,6 pg/mL se asociaron con mayor probabilidad de remisión clínica en la semana 8.
Hay una tasa aumentada de psoriasis en EII comparada con la población general, y una mayor incidencia de historia familiar de psoriasis en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Variantes en el gen IL23R confieren protección tanto en psoriasis como EII, y las terapias dirigidas a esta vía han demostrado efectividad en ambas condiciones.
Farmacogenómica: Genética y seguridad de los medicamentos
Las tiopurinas (6-mercaptopurina y azatioprina) se encuentran entre los primeros medicamentos utilizados para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pero pueden causar efectos secundarios potencialmente mortales, como leucopenia y pancreatitis. Estos fármacos son metabolizados por la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT).
Quizás la estrategia de medicina de precisión más consolidada en la EII es el uso de la genotipificación de la TPMT o de los niveles enzimáticos para determinar la dosificación de las tiopurinas. En un amplio estudio neerlandés, los portadores de variantes de la TPMT con reducción de dosis presentaron una disminución de 10 veces en los eventos leucopénicos (RR: 0,11; IC 95%: 0,01-0,85).
También se ha identificado una variante genética en NUDT15 asociada con un mayor riesgo de leucopenia con tiopurinas, y puede ser aditiva con las variantes de la TPMT. Actualmente, se recomienda verificar tanto la TPMT como la NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas para guiar la dosificación o evitar potencialmente su uso en un pequeño subgrupo de alto riesgo.
El grupo alélico HLA-DQA1*05 se asocia con el tiempo de desarrollo de anticuerpos antifármaco frente a las terapias anti-TNF (cociente de riesgos: 1,90; IC 95%: 1,60-2,25). Esta prueba está ahora disponible comercialmente para uso clínico.
Otras variantes genéticas asociadas con resultados adversos incluyen un polimorfismo en la región de clase II del HLA (rs2647087) asociado con un mayor riesgo de pancreatitis con tiopurinas: los pacientes homocigotos para este gen tienen un 17% de riesgo de desarrollar pancreatitis.
Dosis correcta: optimización de los niveles de medicación
Dado que las terapias para la EII tienen una eficacia limitada, deben seleccionarse y optimizarse racionalmente para maximizar el efecto terapéutico y verificar que los parámetros farmacocinéticos no limiten la efectividad. Esta optimización implica ajustes de dosis e intervalo o la adición de medicación combinada, a menudo basada en la monitorización terapéutica de fármacos.
Monitorización terapéutica de fármacos
La monitorización terapéutica de fármacos se utiliza para optimizar tanto las tiopurinas como los biológicos. Con las tiopurinas, la verificación de los niveles de metabolitos ha sido una práctica aceptada desde hace tiempo. Cuando se utilizan solas, los niveles de metabolitos de tiopurinas pueden verificarse para garantizar una dosificación adecuada.
Conclusión: el futuro de la atención de precisión en la EII
La medicina de precisión en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica representa un enfoque transformador de la atención que va más allá de las estrategias de tratamiento únicas para todos. Al integrar múltiples tipos de datos del paciente—incluyendo información genética, proteómica, microbiana y clínica—los clínicos pueden predecir mejor el curso de la enfermedad, seleccionar terapias óptimas, determinar dosificaciones apropiadas y cronificar correctamente las intervenciones.
El desarrollo de herramientas de apoyo a la decisión clínica que incorporen historiales médicos electrónicos hará que estas predicciones complejas sean más accesibles para los profesionales. A medida que la investigación continúa validando biomarcadores adicionales y perfeccionando algoritmos existentes, la medicina de precisión promete no solo superar el techo terapéutico actual, sino potencialmente desbloquear objetivos previamente inalcanzables, como la prevención de la enfermedad en individuos de riesgo.
Para los pacientes y familias que enfrentan la EII pediátrica, estos avances ofrecen la esperanza de tratamientos más efectivos y personalizados que minimizan los enfoques de prueba y error, reducen el riesgo de complicaciones, hospitalizaciones y cirugías, mejorando la calidad de vida a largo plazo.
Información de la fuente
Título del artículo original: Medicina de precisión en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Autores: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Publicación: Pediatric Clinics of North America, Volumen 68, Número 6, Diciembre 2021, Páginas 1171-1190
Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo traducir información científica compleja en contenido accesible para pacientes y cuidadores con formación.