Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: cuestionando las perspectivas tradicionales
- ¿Es la alopecia areata una sola enfermedad o varias?
- Alopecia areata autoinmune frente a formas no autoinmunes
- La necesidad crítica de mejores biomarcadores
- Por qué el pronóstico difiere tanto entre pacientes
- Mirando más allá de los linfocitos T CD8+: otros actores inmunológicos
- El papel central de la privacidad inmunológica del folículo piloso
- Qué significa esto para los tratamientos futuros
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- La alopecia areata puede no ser una única enfermedad, sino un patrón de respuesta estereotípico ante cuatro condiciones específicas.
- El artículo propone distinguir la alopecia areata autoinmune de las formas no autoinmunes según la participación de los linfocitos T CD8+.
- Se necesitan mejores biomarcadores para identificar el subgrupo autoinmune y aplicar terapias dirigidas.
- El pronóstico varía ampliamente; la atopia, los cambios en las uñas y el historial familiar son indicadores clínicos clave.
- Los tratamientos futuros deben adaptarse a la vía patogénica específica de cada paciente.
Introducción: cuestionando las perspectivas tradicionales
Este artículo de perspectiva, basado en las discusiones de la Reunión Cumbre de la Fundación Nacional de Alopecia Areata de 2018, reexamina preguntas fundamentales sobre las causas de la alopecia areata. El autor sostiene que la visión tradicional de la AA como una única entidad de enfermedad ya no se ajusta a lo que los investigadores han aprendido sobre sus diversas presentaciones y resultados.
Los investigadores ahora reconocen que el patrón característico de pérdida de cabello de la AA requiere cuatro condiciones específicas para desarrollarse. Primero, debe haber un infiltrado de células inflamatorias alrededor de los bulbos foliculares pilosos que secreta interferón-gamma (IFNg). Segundo, la inmunoprivilegio natural del folículo piloso debe colapsar. Tercero, debe ocurrir una distrofia mayor del folículo piloso que conduzca a la caída del cabello. Cuarto, típicamente ocurre la regresión prematura de los folículos pilosos.
Lo particularmente interesante es que la investigación muestra que este patrón de pérdida de cabello de AA a veces puede desarrollarse sin una respuesta autoinmune específica contra antígenos foliculares pilosos. Esto sugiere que la AA podría no ser siempre una entidad de enfermedad distinta, sino más bien un patrón de respuesta estereotípico que incluso los folículos pilosos sanos pueden demostrar si coinciden estas cuatro condiciones.
¿Es la alopecia areata una sola enfermedad o muchas?
La presentación y el pronóstico altamente variables de los diferentes tipos de AA han sugerido durante mucho tiempo que podría no ser una única enfermedad. Si bien el campo continúa distinguiendo la AA según la extensión y distribución de la pérdida de cabello (focal, multifocal, totalis, universalis, difusa), estas clasificaciones clínicas pueden no reflejar diferencias biológicas subyacentes.
La investigación indica que con el aumento de la cronicidad, el fenotipo de AA cambia dinámicamente. La AA aguda y de rápida progresión muestra efluvo anágeno (caída del cabello durante la fase de crecimiento), mientras que la AA crónica demuestra efluvo telógeno (caída de los cabellos en reposo) con exógeno prematuro (caída del cabello).
Sabemos que los linfocitos T CD8+ por sí solos pueden desencadenar lesiones de pérdida de cabello tipo alopecia areata (AA), mientras que los autoanticuerpos contra antígenos del folículo piloso no logran hacerlo. Sin embargo, ciertas subpoblaciones de células asesinas naturales (células NK) también pueden inducir lesiones de AA sin requerir una predisposición genética específica o autoantígenos. Esto respalda la idea de que el daño no específico del folículo piloso podría ser suficiente para desencadenar la AA en algunos casos.
Alopecia areata autoinmune frente a alopecia areata no autoinmune
El artículo propone distinguir entre alopecia areata autoinmune (AAA) y formas no autoinmunes. Solo en los pacientes con AAA existe evidencia de una respuesta autoinmune específica dependiente de linfocitos T CD8+, donde los investigadores pueden demostrar linfocitos T autoreactivos contra autoantígenos asociados al folículo piloso.
Los pacientes con antecedentes personales o familiares positivos de otros trastornos autoinmunes, AA recurrente con frecuencia o AA de progresión rápida pueden ser los principales candidatos para presentar la variante AAA. Solo en esta subpoblación tiene sentido buscar autoantígenos patógenos y células T autorreactivas.
En las formas no relacionadas con AAA, el patrón de respuesta de la AA puede ser el resultado de un daño inespecífico del folículo piloso que conduce al colapso del privilegio inmunitario y a una distrofia folicular suficiente. Esta distinción tiene implicaciones importantes para los enfoques de tratamiento, como se analiza más adelante en este artículo.
La necesidad crítica de mejores biomarcadores
Identificar biomarcadores fiables para distinguir el subgrupo AAA de otros tipos de AA es clínicamente crucial. Solo en la AA autoinmune tiene sentido desarrollar una terapia curativa orientada a restablecer la tolerancia contra los autoantígenos del folículo piloso o a eliminar los linfocitos T CD8+ autorreactivos para lograr un éxito terapéutico duradero.
Para las formas no autoinmunes de AA, la terapia sintomática que restablece y mantiene el privilegio inmunitario del folículo piloso puede ser suficiente. El campo necesita biomarcadores moleculares que puedan distinguir de manera fiable a los pacientes con AAA de las formas no autoinmunes con mejor pronóstico.
Actualmente, los indicadores clínicos proporcionan la información pronóstica más fiable. Estos incluyen:
- Extensión, distribución y progresión de las lesiones de pérdida de cabello
- Presencia de ofiasis (patrón en forma de banda alrededor de la línea del cabello)
- Distrofia ungueal o hoyuelos
- Presencia de atopia (tendencias alérgicas)
- Edad al inicio de la primera AA
- Antecedentes familiares de alopecia areata o enfermedades autoinmunes asociadas
Cualquier biomarcador molecular propuesto debe demostrar que es más informativo, fiable y rentable que estos indicadores clínicos.
Por qué el pronóstico difiere tanto entre los pacientes
La investigación sobre la alopecia areata debe explicar por qué no solo la extensión y distribución de las lesiones, sino también el pronóstico de la enfermedad, difieren sustancialmente entre los individuos. La probabilidad de crecimiento espontáneo del cabello oscila desde relativamente alta en pacientes no atópicos cuyo primer episodio ocurrió después de la pubertad sin distrofia ungueal ni antecedentes familiares, hasta baja en pacientes atópicos prepuberales con antecedentes familiares de alopecia areata u otras enfermedades autoinmunes.
Aún carecemos de explicaciones satisfactorias sobre por qué ciertos patrones de lesiones (como la ofiasis) o la afectación ungueal son marcadores pronósticos fiables, o por qué las comorbilidades como el síndrome de Down y el lupus eritematoso se asocian con un mal pronóstico. La base molecular de la atopia sigue siendo poco comprendida y puede implicar anomalías neurofisiológicas como la señalización beta-2 adrenérgica defectuosa, encontrada en muchos pacientes con dermatitis atópica.
Los mastocitos y los eosinófilos (células inmunitarias asociadas a las alergias) pueden ser importantes para comprender por qué los pacientes con alopecia areata atópica tienen un peor pronóstico. Las investigaciones muestran:
- El número de eosinófilos y mastocitos perifoliculares está significativamente aumentado en muchas muestras de piel afectada por alopecia areata
- Estas células inmunitarias clásicamente asociadas a la atopia pueden desempeñar un papel más importante en la alopecia areata de lo que se apreciaba anteriormente
- Los defectos en la señalización beta-2 adrenérgica en los mastocitos y/o eosinófilos podrían contribuir a un peor pronóstico en los pacientes con alopecia areata atópica
Más allá de los linfocitos T CD8+: otros actores inmunitarios
Aunque gran parte de la investigación se ha centrado en los linfocitos T CD8+, otras células inmunitarias merecen atención. El número y el porcentaje de mastocitos perifoliculares desgranulados son significativamente más altos en la piel afectada por alopecia areata en comparación con la no afectada. Estas células proliferan de forma anormal, muestran un aumento del contacto físico con los linfocitos T CD8+ y cambian de fenotipos inmunoinhibidores a proinflamatorios que promueven la autoinmunidad.
El papel del microbioma del folículo piloso y su posible disbiosis (desequilibrio) en el mantenimiento o daño de la privilegio inmunitario fisiológico del folículo piloso representa una frontera esencialmente inexplorada en la investigación sobre la alopecia areata. El potencial efecto terapéutico de los trasplantes de microbiota fecal y el papel discutido de la disbiosis intestinal en la alopecia areata apoyan aún más la exploración de factores microbianos.
Otras células inmunitarias además de los linfocitos T CD8+ contribuyen a la alopecia areata:
- Los linfocitos T CD4+ impulsan la gravedad y extensión de la enfermedad
- Los linfocitos T reguladores pueden desempeñar importantes funciones moduladoras
- Los linfocitos T de memoria residentes podrían estar involucrados en las recurrencias de la alopecia areata en las mismas localizaciones
- Las células asesinas naturales (células NK) tienen funciones principales en la patobiología de la alopecia areata
- Los linfocitos T gamma y/o delta parecen desempeñar importantes funciones no específicas del antígeno en el desencadenamiento del colapso del privilegio inmunitario
El papel central del privilegio inmunitario del folículo piloso
Toda la evidencia sugiere que el patrón de pérdida de cabello por alopecia areata no se desarrolla sin primero colapsar el relativo privilegio inmunitario fisiológico del folículo piloso. Terapéuticamente, el desafío principal sigue siendo prevenir el colapso del privilegio inmunitario (para detener la progresión) y restaurarlo de forma duradera (para permitir el crecimiento del cabello sin un nuevo ataque inmediato).
Los inhibidores de JAK probablemente logran esto de manera efectiva; aunque no en todos los pacientes, generalmente solo temporalmente y con posibles efectos adversos. La prioridad principal debería ser desarrollar guardianes de la inmunoprivilegio universalmente efectivos, bien tolerados y rentables, así como comprender cómo los folículos pilosos producen dichos agentes.
Los candidatos terapéuticos prometedores incluyen FK506 (tacrolimus) tópico en vehículos que entreguen la concentración efectiva del fármaco a las bulbos pilosos, y análogos de la hormona estimulante del melanocito alfa "superpotentes" sistémicos. La estrategia más atractiva podría ser el desarrollo de agentes tópicos que aumenten la producción de guardianes endógenos de inmunoprivilegio como alpha-MSH, TGFb1/2, IL-10 y VIP (péptido intestinal vasoactivo).
Lo que esto significa para los tratamientos futuros
Esta nueva comprensión sugiere que el manejo futuro de la alopecia areata debe adaptarse a la vía patogénica específica en cada paciente. Esto requeriría biomarcadores diagnósticos que identifiquen las vías distintas subyacentes al patrón de respuesta de la alopecia areata en pacientes individuales.
Dado que la alopecia areata es profundamente territorial (específica de la ubicación), esto probablemente requerirá biopsias cutáneas, con biomarcadores sanguíneos/séricos como parámetros auxiliares. El objetivo final es adquirir dominio sobre la protección y restauración de la inmunoprivilegio del folículo piloso, lo que representaría un avance importante en el tratamiento de la alopecia areata.
Las implicaciones clave del tratamiento incluyen:
- La alopecia areata autoinmune puede requerir terapias que restablezcan la tolerancia contra autoantígenos específicos
- Las formas no autoinmunes pueden responder a tratamientos que mantengan la inmunoprivilegio sin dirigirse a vías inmunitarias específicas
- Cursos cortos de inhibidores de Jak pueden estar justificados incluso en pacientes no AAA con pérdida de cabello extensa y resistente al tratamiento
- La terapia sistémica a largo plazo puede no estar justificada en el subgrupo no AAA debido a la recaída después de la discontinuación
- El tratamiento debe personalizarse según la vía patogénica específica en cada paciente
Preguntas frecuentes
¿Qué causa la alopecia areata?
La alopecia areata requiere cuatro condiciones: infiltrado de células inflamatorias alrededor de los folículos pilosos que secretan interferón-gamma, colapso de la inmunoprivilegio del folículo piloso, distrofia mayor del folículo piloso que conduce a la caída, y regresión prematura del folículo piloso. Este patrón puede ocurrir sin una respuesta autoinmune específica, lo que sugiere que podría ser una respuesta estereotipada en lugar de una enfermedad única.
¿Por qué regresa la alopecia areata después del tratamiento?
La recaída puede ocurrir porque tratamientos como los inhibidores de JAK restauran temporalmente la inmunoprivilegio pero no abordan las causas subyacentes. En las formas no autoinmunes, la terapia sistémica a largo plazo puede no estar justificada debido a la recaída después de la discontinuación. Las células T de memoria residentes también pueden contribuir a la recurrencia en las mismas ubicaciones.
¿En qué se diferencia la alopecia areata autoinmune de la no autoinmune?
La alopecia areata autoinmune implica una respuesta autoinmune específica dependiente de linfocitos T CD8+ contra antígenos del folículo piloso. Las formas no autoinmunes resultan de daño folicular no específico que conduce al colapso de la inmunoprivilegio. Esta distinción afecta el tratamiento: las formas autoinmunes pueden necesitar terapias que restablezcan la tolerancia, mientras que las formas no autoinmunes pueden responder al mantenimiento de la inmunoprivilegio.
¿Cuáles son las cuatro condiciones necesarias para que se desarrolle la pérdida de cabello por alopecia areata?
La pérdida de cabello por alopecia areata requiere cuatro condiciones: un infiltrado de células inflamatorias alrededor de los bulbos foliculares que secreta interferón-gamma, el colapso de la inmunoprivilegio del folículo piloso, una distrofia mayor del folículo piloso que conduce a la caída, y la regresión prematura de los folículos pilosos. Este patrón puede ocurrir incluso sin una respuesta autoinmune específica.
¿Puede ocurrir la alopecia areata sin una respuesta autoinmune?
Sí, las investigaciones muestran que la alopecia areata a veces puede desarrollarse sin una respuesta autoinmune específica contra antígenos del folículo piloso. El patrón de pérdida del cabello puede ser una respuesta estereotipada que los folículos pilosos sanos pueden presentar si coinciden las cuatro condiciones requeridas. Esto respalda la distinción entre formas autoinmunes y no autoinmunes.
¿Qué signos clínicos ayudan a predecir el pronóstico de la alopecia areata?
Los indicadores clínicos que ayudan a predecir el pronóstico incluyen la extensión, la distribución y la progresión de la pérdida de cabello, la presencia de ofiasis (patrón en forma de banda), distrofia ungueal o hoyuelos, la presencia de atopia (tendencias alérgicas), la edad del primer episodio y los antecedentes familiares de alopecia areata o enfermedades autoinmunes. Estas son actualmente las herramientas pronósticas más fiables.
¿Por qué algunos pacientes con alopecia areata tienen un peor pronóstico?
Los pacientes con inicio prepuberal, atopia, antecedentes familiares de alopecia areata o enfermedades autoinmunes, afectación ungueal o patrón de ofiasis tienden a tener un pronóstico más desfavorable. La base molecular de la atopia puede implicar una señalización beta-2 adrenérgica defectuosa, y el aumento de mastocitos y eosinófilos alrededor de los folículos pilosos se asocia con resultados peores.
¿Debería buscar una segunda opinión para la alopecia areata si mi médico dice que es autoinmune?
Una segunda opinión puede ayudar a aclarar si su alopecia areata es realmente autoinmune o una forma no autoinmune. Esta distinción es importante porque los casos autoinmunes pueden necesitar terapias que restablezcan la tolerancia inmune, mientras que las formas no autoinmunes podrían responder a tratamientos que mantengan el privilegio inmune del folículo piloso. Dado que los signos clínicos como la atopia, los cambios ungueales y los antecedentes familiares ayudan a predecir el pronóstico, una segunda opinión puede revisar estos factores y confirmar el diagnóstico. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Este artículo para pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares de una revista de dermatología líder. El artículo de opinión original se publicó como parte de un suplemento patrocinado por la National Alopecia Areata Foundation tras su Reunión Cumbre de 2018.
