Comprensión de los ensayos clínicos sobre COVID-19: remdesivir, interferón y tratamientos emergentes

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• Tratamientos prometedores para COVID-19
• Datos de ensayos clínicos con remdesivir
• Momento de administración del tratamiento antiviral
• Evidencia sobre la terapia con interferón
• Tratamientos sin evidencia suficiente
• Futuras direcciones en el tratamiento
• Transcripción completa

Tratamientos prometedores para COVID-19

El Dr. Stephen Evans, MD, analiza los tratamientos más prometedores para COVID-19 actualmente en investigación. Señala que, aunque hay más de 1500 ensayos clínicos registrados, pocos han reportado resultados concluyentes. El Dr. Stephen Evans, MD, explica que los fármacos antivirales que actúan directamente sobre el virus SARS-CoV-2 muestran especial promesa. Entre ellos se incluyen el remdesivir y las terapias basadas en interferón.

El Dr. Stephen Evans, MD, enfatiza que los tratamientos se dividen en dos categorías principales. Algunos medicamentos actúan sobre el virus mismo, mientras que otros abordan los síntomas causados por la infección viral. Los enfoques más prometedores actualmente implican acción antiviral directa. Sin embargo, el momento adecuado de administración parece crítico para que estos tratamientos sean efectivos.

Datos de ensayos clínicos con remdesivir

El Dr. Stephen Evans, MD, proporciona un análisis detallado de los resultados de ensayos clínicos con remdesivir. Analiza los ensayos realizados en China que se detuvieron prematuramente debido a dificultades de reclutamiento. El ensayo chino publicado en The Lancet carecía de potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en los resultados.

Un ensayo más amplio patrocinado por los NIH (Institutos Nacionales de Salud) comparó remdesivir con placebo en múltiples países. Este ensayo mostró diferencias en el tiempo hasta la recuperación, aunque las diferencias en mortalidad fueron marginales. Los datos de estos ensayos llevaron a la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) a autorizar el uso de emergencia de remdesivir. Sin embargo, el Dr. Stephen Evans, MD, señala que la compañía misma no ha realizado ensayos controlados con placebo, sino que ha comparado regímenes de tratamiento de 5 días versus 10 días.

Momento de administración del tratamiento antiviral

El Dr. Stephen Evans, MD, explica por qué el momento de administración es crucial para los tratamientos antivirales contra COVID-19. Señala que la carga viral alcanza su pico alrededor del momento en que aparecen los síntomas. Los fármacos antivirales como el remdesivir deben administrarse tempranamente para prevenir la replicación viral.

El Dr. Stephen Evans, MD, afirma que administrar el tratamiento demasiado tarde puede ser inefectivo porque el virus ya se ha multiplicado extensamente. Esto crea desafíos ya que los pacientes típicamente acuden a atención médica después de que han desarrollado síntomas. Los análisis de subgrupos sugieren mejores resultados con tratamiento temprano, aunque estas comparaciones no son aleatorizadas. El escenario ideal implicaría tratar a las personas antes del inicio de síntomas, pero esto requiere indicadores diagnósticos tempranos.

Evidencia sobre la terapia con interferón

El Dr. Stephen Evans, MD, analiza la evidencia que respalda la terapia con interferón para COVID-19. Menciona un ensayo de Hong Kong que combinó interferón inyectable con dos fármacos anti-VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). Este estudio comparó interferón más fármacos anti-VIH frente a solo fármacos anti-VIH.

El ensayo mostró beneficio real en el tiempo de recuperación, aunque los beneficios en mortalidad no fueron estadísticamente significativos debido al pequeño tamaño muestral. El Dr. Evans menciona un ensayo del Reino Unido que investiga interferón beta inhalado administrado directamente en los pulmones. Este enfoque podría potencialmente proporcionar una terapia más dirigida con menos efectos secundarios sistémicos. El interferón representa uno de los pocos fármacos reutilizados con evidencia convincente para el tratamiento de COVID-19.

Tratamientos sin evidencia suficiente

El Dr. Stephen Evans, MD, aclara qué tratamientos para COVID-19 carecen actualmente de evidencia de apoyo. Afirma que la hidroxicloroquina no muestra beneficio probado en ensayos aleatorizados. De manera similar, la azitromicina y la combinación de estos medicamentos carecen de evidencia de efectividad.

Los dos fármacos anti-VIH probados en varios regímenes tampoco muestran eficacia demostrada contra COVID-19. El Dr. Stephen Evans, MD, enfatiza que aunque estos medicamentos funcionan para sus indicaciones previstas, no han mostrado beneficio para la infección por coronavirus. Señala la importancia de basarse en evidencia de ensayos aleatorizados en lugar de reportes anecdóticos al evaluar opciones de tratamiento.

Futuras direcciones en el tratamiento

El Dr. Stephen Evans, MD, analiza las posibles direcciones futuras para la investigación del tratamiento de COVID-19. Sugiere que diferentes tratamientos podrían ser valiosos en varias etapas de la enfermedad. Las terapias antivirales probablemente funcionan mejor al inicio del curso de la infección.

Posteriormente en la enfermedad, los enfoques anticoagulantes podrían abordar los trastornos de coagulación causados por el daño viral. Sin embargo, el Dr. Evans enfatiza que aún se necesita evidencia de ensayos aleatorizados para estos enfoques. Anticipa que otros tratamientos antivirales más allá del remdesivir y el interferón pueden emerger a medida que estén disponibles más resultados de ensayos. La comunidad médica continúa buscando tratamientos efectivos dirigidos tanto al virus como a sus complicaciones.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Profesor Evans, hay más de 1500 ensayos clínicos relacionados con COVID-19 registrados en el sitio web clinicaltrials.gov. ¿Qué ensayos clínicos sobre tratamientos para COVID-19 considera más prometedores actualmente?

Dr. Stephen Evans, MD: Los ensayos que han reportado hasta ahora no han proporcionado, en ninguna situación, resultados completos. Hubo varios ensayos del tratamiento con remdesivir. Los dos primeros de estos ensayos se realizaron en China, y ambos terminaron deteniéndose porque el número de pacientes que podían reclutar que habían sido ingresados en el hospital con síntomas de COVID-19 había disminuido tanto que no podían reclutar. La epidemia estaba avanzando.

Uno de esos ensayos ha sido reportado y se publicó en The Lancet. Otro ensayo mucho más grande patrocinado por los NIH (Institutos Nacionales de Salud), pero no solo realizado en América—realizado en Europa y otras partes del mundo—también comparó remdesivir con un placebo. Hasta la fecha, al menos hasta donde tengo conocimiento (20 de mayo), no ha reportado sus resultados excepto en un comunicado de prensa de los NIH.

Pero los datos que se han proporcionado a la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) les han permitido otorgar a remdesivir una autorización de uso de emergencia. La compañía que fabrica el medicamento no ha realizado ningún ensayo controlado con placebo, hasta donde puedo ver, y no hay ninguno registrado con la compañía como patrocinador. Pero han comparado dos regímenes de tratamiento diferentes de cinco días y diez días de tratamiento con el fármaco y han realizado números bastante grandes de estos.

Esos ensayos no muestran si el remdesivir realmente hace algo mejor que nada. Solo muestran si hay una diferencia entre cinco días y diez días de tratamiento. Se puede contar el número de personas que tienen efectos adversos graves y hacer una comparación histórica o una comparación mental para decir si se considera seguro.

Los datos de esos ensayos combinados con los datos de los ensayos controlados con placebo obviamente fueron suficientes para que la FDA otorgara la autorización de uso de emergencia. No le dieron una licencia para comercialización, diciendo que la evidencia era suficientemente convincente para permitir que la compañía lo vendiera como efectivo para COVID-19.

Encontraron diferencias en el tiempo hasta la recuperación. Las diferencias en mortalidad entre los tratados y los no tratados fueron solo marginales. El ensayo chino fue lo que llamaríamos con potencia insuficiente—no reclutó suficientes personas para mostrar si había una diferencia real tanto en el tiempo hasta la recuperación como en la mortalidad.

Los resultados fueron simplemente demasiado inciertos. No es correcto decir que el ensayo en China y el ensayo de los NIH fueron contradictorios en el hecho de que el ensayo de los NIH encontró evidencia de beneficio en el tiempo de recuperación y el ensayo chino no. Es solo que el ensayo chino fue demasiado pequeño para detectar una diferencia. Pero tampoco encontró ninguna diferencia en mortalidad.

Mientras que el ensayo de los NIH encontró una ligera diferencia en mortalidad que, si fuera real, sería beneficiosa. Pero nuevamente, estaba en el comunicado de prensa, al menos, con potencia insuficiente para determinar si había un beneficio genuino en mortalidad.

Otra cosa con estos fármacos—remdesivir en particular, pero también varios otros fármacos—es que están destinados a atacar el virus directamente, en lugar de atacar los síntomas que causa el virus. Algunos fármacos están dirigidos al virus, y algunos están dirigidos a los síntomas. Pero para los fármacos antivirales como el remdesivir, están dirigidos al virus.

La consecuencia es que si se administra el tratamiento demasiado tarde, el virus se ha multiplicado tanto en un paciente que es demasiado tarde para prevenir los síntomas. Para varios tratamientos destinados a eliminar el virus, hay que administrarlo temprano en el curso de la enfermedad.

A veces los resultados se han dividido para producir subgrupos que dividen a las personas entre aquellas que recibieron el tratamiento temprano y aquellas que lo recibieron tarde. Como era de esperar, aquellos que reciben el tratamiento temprano después de que han ocurrido los síntomas—si el fármaco es efectivo contra el virus—lo harán mejor que aquellos que recibieron el tratamiento más tarde.

Por supuesto, no se puede aleatorizar a las personas para recibir tratamiento temprano o tarde; simplemente hay que aceptarlo. Así que estos análisis de subgrupos ya no se basan en una comparación aleatoria. Deben tratarse con mucha cautela. Pero en este caso, es completamente razonable pensar que administrar el tratamiento temprano tendrá mayores beneficios que administrarlo más tarde.

El problema ligeramente con esto es que sabemos ahora que el virus probablemente está en su máximo justo antes de que aparezcan los síntomas o justo alrededor del momento en que aparecen los síntomas. Las infecciones, como sucede, también están en su máximo entonces, lo cual es en parte por qué el virus se ha extendido por todo el mundo.

Así que sopesamos las consecuencias de que pueda tener que administrar tratamiento. Idealmente, se administrará el tratamiento a las personas antes de que hayan tenido cualquier síntoma. Entonces se podría detener la replicación del virus y evitar que desarrollen síntomas. Pero se quiere administrar muy temprano.

Las personas no acuden al hospital hasta que han tenido síntomas durante un tiempo. Esta es una situación difícil. Si pudiéramos analizar a las personas temprano, o tuviéramos indicadores diagnósticos realmente buenos del inicio temprano de COVID-19, entonces podríamos hacer ensayos allí.

Por ejemplo, si pudiéramos hacer ensayos en todos los que tuvieron un inicio repentino de alteración del gusto y el olfato y que pueden tener COVID-19, podríamos encontrar que estos fármacos fueran realmente muy efectivos, y no necesariamente tendríamos que tratar a grandes números.

El mismo tipo de patrón se ha visto en un ensayo de interferón que se realizó en Hong Kong. Allí se administró interferón inyectable junto con dos fármacos que se administran en VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). En la cultura de Hong Kong, no se puede realizar fácilmente un ensayo con placebo.

Ambos grupos recibieron los dos fármacos anti-VIH, mientras que el grupo con interferón—el grupo con interferón tenía interferón más los fármacos anti-VIH, y se comparó con solo los fármacos anti-VIH. Nuevamente, este estudio fue bastante pequeño. Mostró beneficio real en el tiempo de recuperación, pero no mostró beneficio suficiente en mortalidad para que fuera estadísticamente significativo.

Sin embargo, este estudio se diseñó como un ensayo pequeño y estaba previsto avanzar hacia otro ensayo. En el Reino Unido, existe otro ensayo con interferón beta, pero no se administra mediante inyección—ya que este medicamento se administra por vía subcutánea a pacientes con esclerosis múltiple. Se trata de un ensayo de interferón beta administrado directamente en los pulmones por inhalación, pero aún no disponemos de los resultados de ese estudio.

Tanto el remdesivir como el interferón beta son los dos tratamientos para los que contamos con cierta evidencia de su eficacia. En cuanto a la hidroxicloroquina, hasta el momento no disponemos de evidencia. Respecto a la azitromicina, tampoco contamos con evidencia hasta la fecha. Sobre la combinación de ambos, carecemos de evidencia.

En relación con los dos fármacos antirretrovirales, hasta ahora no disponemos de evidencia que demuestre su eficacia en ensayos aleatorizados para la COVID-19. Sin duda pueden ser eficaces en el VIH, pero no lo son en la COVID-19. Por lo tanto, probablemente existan otros tratamientos más eficaces.

Hay otros tratamientos antivirales, pero aún no hemos visto resultados sobre ellos. Entre los medicamentos reutilizados, el interferón es posiblemente el único para el que contamos con evidencia convincente. Podría haber otros tratamientos importantes en otras fases de la enfermedad.

Podría ser que ciertas formas de anticoagulación resulten valiosas en una fase tardía de la enfermedad, después de que el virus haya producido el daño. Quizás esté provocando trastornos de la coagulación, por lo que administrar algún tipo de anticoagulante podría ayudar. Pero, de nuevo, carecemos de evidencia de ensayos aleatorizados que sugiera que esto sea así.