El destacado experto en neuropatología Dr. Sebastian Brandner, MD, explica cómo las pruebas moleculares de metilación del promotor de MGMT mejoran el diagnóstico y el tratamiento del glioblastoma multiforme (GBM). Esta prueba epigenética predice la respuesta a la quimioterapia con temozolomida al identificar tumores incapaces de reparar el daño del ADN, ofreciendo a los pacientes estimaciones pronósticas más precisas y orientando las decisiones clínicas.
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Prueba de metilación de MGMT en glioblastoma: cómo el diagnóstico molecular guía el tratamiento
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- GBM: el cáncer cerebral más agresivo en adultos
- Explicación de la metilación del promotor de MGMT
- Cómo afecta la enzima reparadora de ADN al tratamiento
- Por qué los tumores metilados responden mejor a temozolomida
- Desarrollo de la prueba diagnóstica de MGMT
- Beneficios para el paciente de las pruebas moleculares
- Transcripción completa
GBM: el cáncer cerebral más agresivo en adultos
El glioblastoma multiforme (GBM) se considera el tumor cerebral intrínseco más agresivo que afecta a adultos, con una progresión rápida y opciones de tratamiento limitadas. El Dr. Sebastian Brandner, MD, enfatiza que la temida reputación del GBM proviene de su naturaleza invasiva y resistencia a las terapias convencionales. Las características moleculares del tumor influyen significativamente en el pronóstico de los pacientes, haciendo crucial un diagnóstico preciso.
Explicación de la metilación del promotor de MGMT
La prueba de metilación del promotor de MGMT examina cambios epigenéticos en la región reguladora del gen reparador de ADN. "La metilación implica pequeñas adiciones químicas a la región promotora que silencian la expresión génica", explica el Dr. Brandner. Estas modificaciones epigenéticas, llamadas islas CpG, no alteran la secuencia de ADN pero detienen efectivamente la producción de la proteína MGMT. La prueba se ha convertido en práctica estándar en el diagnóstico de GBM durante la última década.
Cómo afecta la enzima reparadora de ADN al tratamiento
MGMT normalmente produce una enzima que repara el daño del ADN inducido por quimioterapia en las células tumorales. El Dr. Sebastian Brandner, MD, aclara: "Cuando el promotor está metilado, este mecanismo de reparación falla, lo que paradójicamente mejora los resultados del tratamiento". El gen silenciado impide que los tumores reparen las roturas de ADN causadas por la temozolomida, la quimioterapia principal para el glioblastoma.
Por qué los tumores metilados responden mejor a temozolomida
La temozolomida actúa creando daño letal en el ADN de las células cancerosas. El Dr. Sebastian Brandner, MD, señala: "En tumores con promotores de MGMT no metilados, la enzima activa repara este daño, reduciendo la efectividad del tratamiento". Los tumores metilados carecen de esta capacidad de reparación, haciéndolos más vulnerables a la quimioterapia. Aunque no cambia el pronóstico general, el estado de metilación predice qué pacientes responderán mejor a los regímenes estándar de temozolomida.
Desarrollo de la prueba diagnóstica de MGMT
El equipo del Dr. Sebastian Brandner, MD, fue pionero en métodos de prueba de alto rendimiento que hicieron accesible el análisis de MGMT. "Al agrupar muestras y escalar las pruebas, redujimos costes significativamente", explica. Esta innovación permite que centros de tratamiento más pequeños accedan a diagnósticos moleculares que influyen directamente en las decisiones terapéuticas, beneficiando tanto a pacientes como a sistemas sanitarios.
Beneficios para el paciente de las pruebas moleculares
La prueba de MGMT proporciona información crucial para la planificación personalizada del tratamiento del glioblastoma. El Dr. Sebastian Brandner, MD, enfatiza: "Conocer el estado de metilación ayuda a los clínicos a dar a los pacientes estimaciones precisas de pronóstico y seleccionar terapias óptimas". Para aproximadamente el 45% de pacientes con GBM con tumores metilados, esto confirma una probable mejor respuesta a la quimioterapia de primera línea, mientras que los casos no metilados pueden considerar enfoques alternativos.
Transcripción completa
Dr. Anton Titov, MD: El glioblastoma multiforme es uno de los tipos de tumor más agresivos del cáncer cerebral. El GBM es un tumor muy temido. Usted ha realizado trabajos importantes estableciendo criterios diagnósticos para GBM mediante marcadores moleculares. Estos marcadores diagnósticos afectan al tratamiento de GBM para algunos pacientes.
Dr. Anton Titov, MD: Por favor, comente su trabajo en glioblastoma multiforme.
Dr. Sebastian Brandner, MD: Sí, tiene razón. El glioblastoma es el tumor cerebral más agresivo en adultos. Es el tumor cerebral intrínseco más agresivo en adultos.
Existe una prueba diagnóstica que se ha convertido en práctica clínica común durante los últimos 10 años. El resultado de la prueba de GBM es importante. Esta prueba diagnóstica se realiza en el promotor del gen llamado MGMT. Un promotor es una región del gen que impulsa la expresión de la proteína.
La prueba mide si este promotor está metilado. La metilación implica pequeñas adiciones al ADN del promotor. En realidad no es un cambio en el ADN mismo, sino lo que llamamos un cambio epigenético.
Dr. Sebastian Brandner, MD: Estas pequeñas adiciones se llaman "islas CpG". Cuando están metiladas en el promotor, esencialmente silencian la expresión de esta proteína. MGMT es en realidad una enzima reparadora de ADN. Cuando se silencia el promotor del gen reparador de ADN, este ya no repara el ADN.
Eso generalmente es malo si ocurren daños en los genes reparadores de ADN en tumores cancerosos. Pero la temozolomida, la medicación utilizada para tratar tumores de glioma, tiene como objetivo destruir el ADN de estos tumores cerebrales. Corta el ADN en un tumor.
La enzima reparadora de ADN normalmente intentaría reparar este daño. Pero eso no es lo que queremos. Por eso los glioblastomas con un promotor de MGMT metilado responden mejor, porque ya no hay actividad de la enzima reparadora.
Dr. Sebastian Brandner, MD: No establecimos que la metilación de MGMT resulte en mejor pronóstico, sino que resulta en mejor respuesta al tratamiento con temozolomida. Sí establecimos esta prueba diagnóstica como parte de la práctica común.
Fuimos uno de los centros que comenzó a utilizar un método de prueba de alto rendimiento. Ahora podemos ofrecer la prueba diagnóstica de MGMT a muchos centros a un precio relativamente asequible, especialmente a centros que ven menos estos tumores.
Agrupamos muestras de tumor de glioblastoma para esta prueba. Escalar las pruebas reduce el precio, beneficiando a patólogos remitentes, al Sistema Nacional de Salud (NHS) y a pacientes. En estos casos de glioblastoma, el tratamiento del paciente se ve afectado.
Dr. Anton Titov, MD: Puede dar a los pacientes una mejor estimación del pronóstico.