Comprensión del amiloide en la enfermedad de Alzheimer frente a la amiloidosis sistémica

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• Diferencias clave entre Alzheimer y amiloidosis
• Importancia del diagnóstico preciso
• Papel del amiloide en la patogénesis del Alzheimer
• Nuevo enfoque terapéutico dirigido a la SAP
• Próximo ensayo clínico para el Alzheimer
• Transcripción completa

Diferencias clave entre Alzheimer y amiloidosis

La enfermedad de Alzheimer y la amiloidosis sistémica son diagnósticos fundamentalmente diferentes. El Dr. Mark Pepys, MD, enfatiza que el Alzheimer implica placas amiloides microscópicas dentro de la sustancia cerebral. La carga total de amiloide en un cerebro con Alzheimer es mínima, midiendo solo alrededor de 100 miligramos. En marcado contraste, la amiloidosis sistémica implica depósitos masivos de amiloide en órganos como el hígado, que pueden acumular hasta 5 kilogramos.

La localización y naturaleza de los depósitos también difieren críticamente. En el Alzheimer, el amiloide existe como pequeñas placas extracelulares junto a ovillos neurofibrilares intracelulares. Los depósitos de amiloidosis sistémica ocurren en tejidos orgánicos y paredes vasculares pero no dentro del parénquima cerebral. El Dr. Anton Titov, MD, y el Dr. Mark Pepys, MD, discuten por qué estas distinciones importan profundamente para el diagnóstico preciso y las estrategias de tratamiento apropiadas.

Importancia del diagnóstico preciso

La nomenclatura correcta de la enfermedad es vital para una atención efectiva del paciente. El Dr. Mark Pepys, MD, advierte contra la peligrosa confusión de términos como "amiloidosis" entre diferentes enfermedades. Llamar a la enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington "amiloidosis" crea confusión clínica porque cada diagnóstico tiene una fisiopatología distinta y requiere tratamientos completamente diferentes.

Esta precisión es especialmente crítica en la amiloidosis sistémica. Confundir la amiloidosis hereditaria con la amiloidosis AL podría llevar a administrar quimioterapia citotóxica tóxica a pacientes que no la necesitan. El Dr. Mark Pepys, MD, subraya que el diagnóstico a nivel molecular es esencial. Las decisiones de tratamiento deben basarse en la identificación precisa del tipo de proteína amiloide y su causa subyacente.

Papel del amiloide en la patogénesis del Alzheimer

La relación entre los depósitos de amiloide y la neurodegeneración en el Alzheimer permanece incompletamente entendida. El Dr. Mark Pepys, MD, señala que aunque las placas de beta-amiloide son un hallazgo patológico característico del Alzheimer, su papel causal en la muerte neuronal no está probado. La presencia de amiloide se correlaciona con la enfermedad de Alzheimer pero puede no causar directamente el deterioro cognitivo y los síntomas de demencia.

La evidencia genética sugiere que la vía amiloide está involucrada en la patogénesis de la enfermedad. Las mutaciones en la proteína precursora de amiloide o enzimas procesadoras causan Alzheimer hereditario de inicio precoz al aumentar la producción de beta-amiloide. Sin embargo, el mecanismo exacto de muerte neuronal permanece desconocido. Existe incertidumbre similar sobre los depósitos de amiloide en el páncreas de la diabetes tipo 2, que podrían ser subproductos más que causas de la enfermedad.

Nuevo enfoque terapéutico dirigido a la SAP

El Dr. Mark Pepys, MD, ha desarrollado un nuevo enfoque terapéutico dirigido al componente sérico P amiloide (SAP, por sus siglas en inglés). Esta proteína sanguínea normal se une a todos los depósitos de amiloide, incluidos aquellos en cerebros con Alzheimer. Su medicación elimina completamente la SAP de la sangre y consecuentemente del cerebro y líquido cefalorraquídeo.

La investigación revela dos mecanismos convincentes para este enfoque. Primero, eliminar la SAP de los depósitos de amiloide puede ayudar a limpiar estas estructuras patológicas del cerebro. Segundo, evidencia emergente muestra que la SAP es directamente tóxica para las neuronas cerebrales, causando muerte celular por apoptosis. Un estudio preliminar en cinco pacientes con Alzheimer confirmó que la medicación elimina efectivamente la SAP del líquido cefalorraquídeo. Modelos animales demuestran que elimina la SAP de los depósitos de amiloide cerebral.

Próximo ensayo clínico para el Alzheimer

Un ensayo clínico importante probará esta terapia dirigida a la SAP para la enfermedad de Alzheimer. Financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido, el estudio incluirá 100 pacientes con Alzheimer en un ensayo controlado con placebo y doble ciego de tres años de duración. Esta investigación pretende determinar si eliminar la SAP puede impactar la progresión de la enfermedad y varias medidas clínicas.

El Dr. Mark Pepys, MD, explica que aunque enfoques previos con anticuerpos dirigidos al beta-amiloide han fracasado mayormente, su método toma un enfoque diferente. Al dirigirse a la SAP en lugar del amiloide directamente, el tratamiento podría superar limitaciones previas. Si tiene éxito, esta terapia podría potencialmente detener la progresión del Alzheimer en etapas tempranas, proporcionando beneficio significativo incluso si no puede revertir el daño neuronal existente.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: ¿En qué se diferencian la enfermedad de Alzheimer y la amiloidosis? ¿Qué tienen en común?

Dr. Mark Pepys, MD: La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad muy diferente de la amiloidosis sistémica. En la enfermedad de Alzheimer, hay depósitos de amiloide en la sustancia cerebral. Esto nunca ocurre con la amiloidosis sistémica. Puede haber amiloide en la amiloidosis sistémica en las membranas que rodean el cerebro. El amiloide se deposita en los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro, pero no se tiene realmente dentro de la sustancia cerebral.

En la enfermedad de Alzheimer, hay depósitos de amiloide en la sustancia cerebral, pero son microscópicamente pequeños. La cantidad total de amiloide en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer está en miligramos. Es un pequeño número de miligramos, quizás 100 miligramos. ¡Es absolutamente minúsculo!

En personas con manifestaciones clínicas de enfermedad de Alzheimer, hay solo una pequeña cantidad de amiloide. Es una cantidad muy, muy pequeña de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Hay pequeñas placas microscópicas. Se llaman pequeños depósitos de amiloide.

Los neuropatólogos las llaman placas. Hay otras estructuras proteicas anormales. Estas se llaman ovillos neurofibrilares. No son realmente amiloide propiamente dicho, pero son muy similares en términos del método de plegamiento proteico, etc. Estos son los hallazgos neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer, pero son muy, muy pequeños en cantidad.

En el hígado de alguien con amiloidosis sistémica, podría tener 5 kilogramos de amiloide. Es una situación completamente diferente.

¿5 kilogramos frente a varios miligramos? Sí. Yo no llamo a la enfermedad de Alzheimer "amiloidosis". Es muy importante en medicina nombrar correctamente la enfermedad.

Porque los neurocientíficos y muchos bioquímicos y biofísicos trabajan en esta área, pero no son médicos clínicos. Usan las palabras de manera muy laxa. Esta es un área bastante controvertida. Puede que seas un médico clínico que atiende pacientes. Cómo llamas a las cosas realmente importa.

Usas una palabra específica; este es un diagnóstico y tiene un tratamiento. Luego usas esa misma palabra para alguien más que tiene una enfermedad diferente. Eso requiere un tratamiento completamente diferente. ¡Es un desastre!

Desafortunadamente, hay una moda actualmente. Esto es probablemente imposible de superar. Esta influencia de los científicos básicos se ha filtrado en el mundo clínico hasta cierto punto. Y la gente llama a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington. Llaman a esas enfermedades "amiloidosis", porque todas comparten a nivel molecular cierta similitud.

Hay un método particular de estructuras anormales de proteínas, pero no son amiloidosis. En la enfermedad de Huntington, el material anormal está en el núcleo de la célula. En la enfermedad de Parkinson, el amiloide está en el citoplasma de la célula. En la enfermedad de Alzheimer, el amiloide está fuera de las células.

Esto está bien entendido. Es como la amiloidosis en otros lugares. Pero todas estas enfermedades son completamente diferentes. Son más diferentes que intentar hacer un salto de longitud en la Tierra, un salto de longitud en la Luna y un salto de longitud en Marte. Esos son diferentes por razones obvias: sin atmósfera, gravedad diferente.

Pero el ambiente dentro del núcleo, en el citoplasma y fuera de la célula es totalmente diferente. Es muy importante no confundir estas cosas. La confusión en este método es muy peligrosa.

Incluso dentro de la amiloidosis sistémica, puedes cometer un error. Haces un diagnóstico de amiloidosis AL en un paciente. El tratamiento entonces es quimioterapia citotóxica. Esto puede matar al paciente fácilmente. La quimioterapia para la amiloidosis AL sí mata pacientes, porque es muy tóxica.

Otros pacientes con amiloidosis podrían tener una mutación genética. No requieren quimioterapia citotóxica. Cometer este error es un desastre.

Dr. Anton Titov, MD: Como clínicos, somos muy sensibles a usar las palabras adecuadamente. Eso es muy importante. Subraya el punto de tener un diagnóstico general correcto, "amiloidosis", "cáncer de este órgano", no es suficiente. Tiene que haber un diagnóstico preciso y completo. El diagnóstico debe ser preciso a nivel molecular.

Dr. Mark Pepys, MD: ¡Absolutamente! ¡Porque marca una enorme diferencia en el tratamiento! ¡Absolutamente sí! El problema es que ahora la gente ha ido al nivel molecular. Dicen que todas estas enfermedades se caracterizan por proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas se agregan de una manera particular.

Efectivamente, esas cosas están ahí. Pero no sabemos, en el caso de la enfermedad de Alzheimer en particular, si las placas amiloides tienen algo que ver con la neurodegeneración.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Qué te hace demenciado en la enfermedad de Alzheimer? ¿Qué te hace perder tu función cognitiva? Es la muerte de células nerviosas, muerte de células en el cerebro. No sabemos, nadie sabe con seguridad, qué causa que esas células nerviosas mueran. El hecho de que el amiloide esté allí es una asociación patológica interesante. Se correlaciona con la enfermedad. No significa que cause la enfermedad.

Dr. Mark Pepys, MD: Sabemos que la proteína que forma las fibrillas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer se llama beta-amiloide. Proviene de una proteína precursora que está en la superficie de las células nerviosas. La proteína precursora se escinde. Este pequeño fragmento sale. Se agrega y forma depósitos de amiloide.

Sabemos que esa vía desde la llamada proteína precursora de amiloide hasta el A beta forma fibrillas de amiloide. Sabemos que el beta-amiloide está estrechamente relacionado con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Porque hay algunas familias raras que tienen mutaciones en esa proteína. Hay otras personas que tienen mutaciones en las enzimas que procesan esa proteína.

Si tienes alguna de estas mutaciones, esto aumenta la producción del fragmento A beta. Estos pacientes desarrollan enfermedad de Alzheimer hereditaria de inicio precoz. Claramente esa vía es importante. Pero exactamente qué mata las células nerviosas todavía no se sabe.

Así que por el momento no considero que ni la enfermedad de Alzheimer ni otra enfermedad sean el resultado de la deposición de amiloide. La diabetes tipo 2 es otra enfermedad donde siempre hay amiloide depositado en el páncreas. El páncreas es un órgano diana de la diabetes tipo 2.

No sabemos si estos depósitos locales de amiloide realmente causan la enfermedad o no. Los depósitos de amiloide son muy pequeños en tamaño y cantidad. Podrían ser solo subproductos, efectos secundarios o algo similar. No lo sabemos.

Dr. Anton Titov, MD: Eso es lo primero que hay que decir al respecto. Volvamos a mis propuestas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Dr. Mark Pepys, MD: Inicialmente quería que el organismo eliminase los depósitos de amiloide en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer. Puede lograrse eliminando la proteína sérica amiloide P (SAP) del cerebro. Puede utilizarse nuestra medicación de molécula pequeña. Sigo pensando que es una idea muy buena. Estamos a punto de iniciar un ensayo clínico para probar exactamente esa terapia en la enfermedad de Alzheimer.

Esa era la justificación original. Podría encontrarse un tratamiento que hiciera desaparecer el amiloide del cerebro en personas con enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer dejaría de progresar. O los pacientes mejorarían milagrosamente. Eso es muy improbable una vez que se han perdido neuronas. Realmente no se pueden reemplazar las neuronas muertas.

Al menos se podría detener la progresión en una fase temprana de la enfermedad de Alzheimer. Entonces tendría un impacto dramático en el cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer. Un tratamiento que eliminase el amiloide sería idóneo para probar una hipótesis de "sí" o "no". Si los depósitos de amiloide por sí mismos causan el daño en la enfermedad de Alzheimer.

Pero hasta ahora nadie ha conseguido tal tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.

Dr. Anton Titov, MD: Ha habido varios intentos de utilizar anticuerpos contra el beta-amiloide (Aβ). Los anticuerpos podrían hacer en el cerebro lo que yo he logrado con éxito en la amiloidosis sistémica en otros órganos. Se han gastado miles de millones de dólares en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer.

Dr. Mark Pepys, MD: Hasta ahora no han tenido éxito. Recientemente hay algunos resultados posiblemente prometedores. A veces se toman pacientes con enfermedad de Alzheimer leve que son tratados precozmente. Entonces parece prometedor. Quizá haya una señal de que los pacientes podrían mejorar con la administración del anticuerpo apropiado. Pero queda mucho por demostrar.

La mayoría de estos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer han fracasado por falta de eficacia o por toxicidad. Mi método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es diferente.

Tengo una medicación que elimina la SAP por completo. Elimina la proteína SAP más o menos completamente de la sangre. La SAP se produce solo en el hígado. Hay SAP en el cerebro. Normalmente está presente en una concentración muy baja. Una milésima parte de la concentración que hay en la circulación sanguínea.

Pero eliminar toda la SAP de la sangre resulta en su eliminación completa del cerebro. Hemos realizado un estudio preliminar en 5 pacientes con enfermedad de Alzheimer. Recibieron nuestra medicación durante tres meses. Eliminó completamente toda la SAP del líquido cefalorraquídeo. El LCR baña el cerebro.

Recientemente realizamos experimentos en animales. Tenemos un modelo de enfermedad de Alzheimer con amiloide en el cerebro. Demostramos que nuestra medicación elimina toda la SAP de esos depósitos de amiloide en el cerebro. Hay evidencia muy sólida de que la medición será eficaz para lograr bioquímicamente lo que queremos que haga.

Nuestra medicación elimina la SAP de los depósitos de amiloide en el cerebro. Esa es una vía para desarrollar una medicación para tratar la enfermedad de Alzheimer. Para mí ahora es una idea antigua. He tenido esa idea durante 20 años. Ahora estamos a punto de probarla.

Pero mientras tanto, varios otros laboratorios han demostrado que la SAP humana es realmente tóxica para las neuronas cerebrales.

Dr. Anton Titov, MD: A veces se cultivan neuronas cerebrales en un cultivo de tejidos. Se exponen las neuronas a la SAP humana. Entonces las neuronas mueren. Cuando vi originalmente estos artículos de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer, parecían muy interesantes. Cuando leí los artículos, estaba menos convencido.

Dr. Mark Pepys, MD: No estaba convencido sobre la pureza de la proteína que estaban usando. Utilizaban proteínas compradas comercialmente. Esto podría ser o no auténtico, no puro. Quién sabe cómo tratar la enfermedad de Alzheimer. Así que era bastante escéptico al respecto.

Lógicamente, ¿por qué una proteína sanguínea normal mataría sus células cerebrales? ¡Parece un poco extraño! Pero el hecho es este. Podemos repetir estas observaciones. Son robustamente reproducibles. La SAP humana es perjudicial para las neuronas cerebrales. Las neuronas mueren en la enfermedad de Alzheimer.

La proteína SAP se une a las neuronas, penetra en las células, entra en el núcleo de las células. Las células luego mueren por un proceso llamado apoptosis. Aún no conocemos los mecanismos moleculares precisos. Pero es una observación reproducible utilizando SAP de grado farmacéutico altamente purificada. Esto lo tenemos exclusivamente en nuestro laboratorio.

Esta es ahora una segunda justificación convincente para nuestro tratamiento medicamentoso para eliminar esa proteína de la sangre y del cerebro. Mi hipótesis actual es que la SAP contribuye a la formación y persistencia de las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer. La SAP también es perjudicial para el cerebro.

En la enfermedad de Alzheimer, se tienen estas placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares. Todo esto está recubierto de SAP. Hay una cantidad anormalmente aumentada de SAP en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La SAP es perjudicial para el cerebro. ¡Eliminémosla!

Esa es la justificación de nuestro ensayo clínico. Ahora está financiado por el National Institute for Health Research del Reino Unido. Estudiaremos a 100 pacientes con enfermedad de Alzheimer en un ensayo clínico controlado con placebo y doble ciego. Esto llevará tres años. Veremos si tiene algún impacto en todo lo que pueda medirse posiblemente en la enfermedad de Alzheimer. Esto es lo que estamos haciendo.