Esta revisión exhaustiva explica que el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el tipo más común de linfoma no Hodgkin, que afecta a aproximadamente 150.000 personas en todo el mundo cada año. Aunque más del 60% de los pacientes pueden curarse con la inmunoterapia estándar R-CHOP, la enfermedad presenta una heterogeneidad biológica significativa, con distintos subtipos moleculares que tienen evoluciones variables. El artículo detalla nuevos sistemas de clasificación, factores de riesgo, métodos de estadificación y enfoques terapéuticos emergentes que están ayudando a los médicos a personalizar mejor el tratamiento del linfoma.
Más del All
Más del Diagnostic Detectives Network
Comprensión del linfoma difuso de células B grandes: una guía integral para pacientes
Tabla de contenidos
- Introducción: ¿Qué es el LDCBG?
- Cómo se diagnostica el LDCBG
- Tipos moleculares y clasificación
- Quién desarrolla LDCBG y factores de riesgo
- Estadificación y evaluación de la respuesta
- Factores pronósticos y tasas de supervivencia
- Enfoques de tratamiento
- Seguimiento a largo plazo y complicaciones
- Direcciones futuras e investigación
- Fuente de información
Introducción: ¿Qué es el LDCBG?
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el tipo más común de linfoma no Hodgkin, representando aproximadamente el 30% de todos los casos. Este cáncer agresivo afecta a unas 150.000 personas anualmente en todo el mundo. Los pacientes suelen presentar aumento progresivo de los ganglios linfáticos (linfadenopatía), enfermedad fuera de los ganglios linfáticos (enfermedad extranodal) o ambos, y requieren tratamiento inmediato.
La buena noticia es que más del 60% de los pacientes pueden curarse con la inmunoterapia estándar denominada R-CHOP, que combina rituximab con cuatro fármacos de quimioterapia: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. Sin embargo, los pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento inicial o reaparece tras el tratamiento (enfermedad refractaria o recidivante) suelen enfrentarse a resultados más desfavorables, aunque algunos pueden lograr remisión a largo plazo con terapias secundarias.
Durante las últimas dos décadas, los investigadores han realizado progresos significativos en la comprensión de la epidemiología, los factores pronósticos y la diversidad biológica del LDCBG. Estos avances han conducido a una clasificación más refinada de la enfermedad y al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos cada vez más personalizados según las características específicas del linfoma de cada paciente.
Cómo se diagnostica el LDCBG
El diagnóstico preciso del LDCBG requiere un examen detallado del tejido tumoral, obtenido preferiblemente mediante biopsia escisional (extirpación completa de un ganglio linfático) evaluada por un hematopatólogo experto. Más allá del examen microscópico, la clasificación adecuada del linfoma requiere pruebas especializadas que incluyen inmunohistoquímica (tinción para proteínas específicas), citometría de flujo (análisis de características celulares), hibridación fluorescente in situ (prueba genética FISH) y pruebas moleculares.
Las biopsias por aspiración con aguja fina son inadecuadas para el diagnóstico, y las biopsias con aguja gruesa (obtención de una muestra de tejido con aguja de mayor calibre) suelen ser insuficientes para una evaluación completa. La biopsia con aguja gruesa solo debe realizarse cuando la biopsia escisional no sea factible. El sistema de clasificación actualizado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha refinado cómo categorizamos estos linfomas, que representan una colección diversa de entidades clínicas y patológicas.
El linfoma difuso de células B grandes no especificado (LDCBG-NE) es el subtipo más común, representando la mayoría de los casos. Esta revisión se centra principalmente en esta categoría, aunque es importante reconocer que incluso dentro de esta clasificación existe una diversidad biológica significativa que afecta la respuesta al tratamiento y los resultados.
Tipos moleculares y clasificación
El perfil de expresión génica ha identificado dos subtipos moleculares distintos de LDCBG: el subtipo similar a células B del centro germinal (GCB) y el subtipo similar a células B activadas (ABC). Aproximadamente el 10-15% de los casos no son clasificables. Estos subtipos surgen de diferentes etapas del desarrollo de las células B y dependen de mecanismos cancerígenos separados.
El subtipo ABC tiene resultados significativamente peores, con aproximadamente un 40-50% de pacientes que experimentan supervivencia libre de progresión a 3 años en comparación con el 75% del subtipo GCB. El subtipo ABC se caracteriza por la señalización crónica del receptor de células B y la activación del factor nuclear κB (un complejo proteico que controla la transcripción del ADN), mientras que el subtipo GCB expresa genes típicamente encontrados en células B del centro germinal, incluyendo BCL6 y EZH2.
Aunque el perfil de expresión génica no se realiza rutinariamente en la práctica clínica, los algoritmos basados en inmunohistoquímica como el algoritmo de Hans pueden aproximar estos subtipos clasificando los casos como GCB o no-GCB (que incluye ABC y la mayoría de casos no clasificables). Sin embargo, estos métodos conllevan riesgo de clasificación errónea. Están emergiendo nuevos sistemas de clasificación molecular (LymphGen y clusters de LDCBG) que pueden definir mejor los subtipos biológicos y permitir tratamientos más dirigidos.
Las pruebas genéticas también pueden identificar reordenamientos específicos con significado clínico. Un reordenamiento de MYC se encuentra en el 12% de los casos, mientras que los reordenamientos concurrentes de MYC con BCL2, BCL6 o ambos ocurren en el 4-8% de los casos. Estos linfomas de "doble impacto" o "triple impacto" ahora se clasifican como linfomas de células B de alto grado y se asocian con malos resultados tras el tratamiento estándar con R-CHOP.
Adicionalmente, aproximadamente el 45% de los casos de LDCBG muestran sobreexpresión de la proteína MYC, y el 65% muestran sobreexpresión de la proteína BCL2. Cuando ambas proteínas están sobreexpresadas (ocurre en aproximadamente el 30% de los casos), este "linfoma de doble expresor" se asocia con peor pronóstico que los casos con sobreexpresión simple o nula de estas proteínas.
Quién desarrolla LDCBG y factores de riesgo
La mediana de edad al diagnóstico del LDCBG se sitúa en los mediados de los 60 años, con un 30% de pacientes mayores de 75 años. Aunque la mayoría de pacientes no tienen antecedentes de linfoma, el LDCBG puede desarrollarse a veces por transformación de un linfoma de células B de bajo grado subyacente. La investigación sugiere que el LDCBG tiene una causa compleja y multifactorial que involucra:
- Factores genéticos: Se han identificado múltiples loci de susceptibilidad genética mediante estudios de asociación del genoma completo
- Infecciones virales: Virus de Epstein-Barr (VEB), VIH, virus del herpes humano 8 (VHH8), hepatitis B y hepatitis C
- Trastornos del sistema inmunitario: Trasplante de órganos sólidos, trastornos autoinmunitarios (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, enfermedad celíaca) y otras inmunodeficiencias
- Factores de estilo de vida y ambientales: Índice de masa corporal aumentado en adultos jóvenes, exposición a pesticidas agrícolas, radiación ionizante
- Factores protectores: Las alergias (incluyendo fiebre del heno), el consumo de alcohol, el consumo de verduras y la exposición solar parecen disminuir el riesgo
Actualmente no existen procedimientos de cribado rutinarios disponibles para el LDCBG. La diabetes tipo 2 no parece afectar significativamente el riesgo de LDCBG.
Estadificación y evaluación de la respuesta
La estadificación sigue el sistema de Ann Arbor y los criterios de clasificación de Lugano. La PET-TC (tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada) ha reemplazado en gran medida a la TC sola debido a su mayor sensibilidad para detectar linfoma activo. El volumen metabólico tumoral total al diagnóstico también puede proporcionar información pronóstica.
La biopsia de médula ósea es positiva en el 15-20% de los casos. Cuando están presentes células B grandes concordantes (significa el mismo tipo de células linfomatosas encontradas en otros lugares), esto se asocia con peor pronóstico. Sin embargo, la biopsia de médula ósea ya no es obligatoria para pacientes que se someten a estadificación con PET-TC, aunque ocasionalmente podría pasar por alto enfermedad de bajo volumen o tipos diferentes de linfoma indolente.
La evaluación de la respuesta al final del tratamiento se realiza mejor mediante PET-TC interpretada según la escala de cinco puntos de Deauville, con puntuaciones de 1-2 (y probablemente 3) que indican respuesta metabólica completa. Aunque la PET-TC intermedia tras 2-4 ciclos de tratamiento puede proporcionar información pronóstica, cambiar el tratamiento basándose únicamente en estos hallazgos no ha demostrado mejorar los resultados y no se recomienda fuera de ensayos clínicos.
El ADN tumoral circulante muestra promise como método menos invasivo para monitorizar la respuesta al tratamiento y está siendo investigado activamente. La vigilancia por imagen rutinaria tras completar el tratamiento no ha demostrado afectar los resultados y generalmente se desaconseja.
Factores pronósticos y tasas de supervivencia
El Índice Pronóstico Internacional (IPI) sigue siendo la principal herramienta clínica para predecir resultados. El IPI refinado de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN-IPI) proporciona una discriminación aún mejor entre pacientes de alto riesgo. Las características moleculares también impactan significativamente en el pronóstico:
Los pacientes con el subtipo ABC tienen aproximadamente un 40-50% de supervivencia libre de progresión a 3 años en comparación con el 75% del subtipo GCB. Los linfomas de doble o triple impacto (con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6) tienen resultados particularmente pobres con el tratamiento estándar R-CHOP. Los linfomas de doble expresor (sobreexpresión de ambas proteínas MYC y BCL2) también tienen peor pronóstico que los casos sin este patrón.
Investigaciones que siguieron a 3.082 pacientes con LDCBG recién diagnosticado tratados con R-CHOP muestran que el riesgo de progresión de la enfermedad es más alto durante los primeros 2 años tras el diagnóstico, seguido por un riesgo menor pero persistente hasta 10 años. Los pacientes que permanecen libres de eventos durante 2 años tienen una supervivencia global que casi iguala a la de la población general de edad comparable.
Enfoques de tratamiento
R-CHOP sigue siendo el tratamiento de primera línea estándar, curando a más del 60% de los pacientes. Este régimen combina:
- Rituximab (anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20)
- Ciclofosfamida (quimioterapia)
- Doxorrubicina (quimioterapia)
- Vincristina (quimioterapia)
- Prednisona (esteroide)
Para linfomas de doble o triple impacto, terapias más intensivas como EPOCH-R con dosis ajustada (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina con rituximab) pueden asociarse con mejores resultados y actualmente se recomiendan en casos apropiados.
Los pacientes con fracaso terapéutico tras R-CHOP suelen tener malos resultados, particularmente aquellos con enfermedad refractaria a terapias iniciales o posteriores. Sin embargo, algunos pacientes pueden lograr remisión duradera e incluso curación con tratamientos secundarios, incluyendo:
- Regímenes de quimioterapia de rescate
- Trasplante de células madre
- Terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)
- Nuevos agentes dirigidos
El desarrollo de terapias dirigidas que funcionan preferentemente en subtipos moleculares específicos representa un avance emocionante en el tratamiento del LDCBG. Estos incluyen agentes dirigidos contra la señalización del receptor de células B, la vía del factor nuclear κB, EZH2 y otras vulnerabilidades específicas en las células linfomatosas.
Seguimiento a largo plazo y complicaciones
Los pacientes deben ser monitorizados clínicamente cada 3 meses durante los primeros 2 años tras el diagnóstico, luego cada 6-12 meses. Aquellos que permanecen libres de eventos durante 2 años tienen excelentes perspectivas a largo plazo, con tasas de supervivencia que se aproximan a las de la población general.
Sin embargo, los médicos deben monitorizar los riesgos a largo plazo, incluyendo:
- Complicaciones infecciosas tardías
- Trastornos autoinmunitarios
- Cánceres secundarios
- Eventos cardiovasculares (particularmente relacionados con efectos de la quimioterapia)
Estos efectos tardíos destacan la importancia del seguimiento a largo plazo incluso después del tratamiento exitoso del linfoma. Los pacientes deben mantener relaciones con su equipo de oncología y médicos de atención primaria para abordar estas posibles cuestiones de manera proactiva.
Direcciones futuras e investigación
Las últimas dos décadas han visto un progreso notable en la comprensión de la diversidad biológica del LDCBG. Los nuevos sistemas de clasificación molecular (LymphGen y clusters de LDCBG) están ayudando a los investigadores a identificar entidades biológicas distintas dentro de lo que previamente se consideraba una sola enfermedad.
Estos avances están allanando el camino para enfoques de tratamiento más personalizados dirigidos a vulnerabilidades moleculares específicas. La investigación actual se centra en:
- Desarrollar ensayos moleculares reproducibles para uso clínico
- Validar nuevos sistemas de clasificación
- Evaluar terapias dirigidas en subgrupos moleculares específicos
- Mejorar los resultados en subtipos de alto riesgo
- Desarrollar enfoques de tratamiento menos tóxicos
- Explorar opciones de inmunoterapia más allá del rituximab
La integración del análisis de ADN tumoral circulante para la evaluación de respuesta y seguimiento representa otra área prometedora de investigación que podría conducir a estrategias de tratamiento menos invasivas.
Información de la fuente
Título del artículo original: Linfoma difuso de células B grandes
Autores: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. y Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 4 de marzo de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares publicada en una de las revistas médicas líderes a nivel mundial. Mantiene todos los hallazgos significativos, estadísticas e información clínica del artículo original, haciendo el contenido accesible para pacientes y cuidadores con formación.