El cáncer de origen primario desconocido es un diagnóstico complejo en el que el cáncer se ha diseminado por el cuerpo, pero los médicos no pueden localizar su origen inicial. Este artículo exhaustivo explica cómo los médicos evalúan y tratan este diagnóstico mediante métodos avanzados como el perfil molecular y la inmunoterapia. Los pacientes con este diagnóstico suelen enfrentarse a decisiones de pruebas y tratamiento más complejas, pero los avances recientes ofrecen nuevas esperanzas a través de terapias dirigidas y ensayos clínicos.
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Comprender el cáncer de origen primario desconocido: Guía para pacientes sobre diagnóstico y tratamiento
Tabla de contenidos
- Introducción: El reto clínico
- El problema clínico
- Puntos clave sobre el cáncer de origen primario desconocido
- Proceso de evaluación clínica
- Inmunofenotipado: Cómo los patólogos identifican los tipos de cáncer
- Perfilado molecular: Pruebas genéticas avanzadas
- Enfoques y estrategias de tratamiento
- Pronóstico y perspectivas de supervivencia
- Recomendaciones clínicas para pacientes
- Fuente de información
Introducción: El reto clínico
Imagine una mujer de 47 años previamente sana que desarrolla distensión abdominal y malestar que empeoran durante tres meses. Su exploración revela distensión abdominal con acumulación de líquido (ascitis). Las pruebas muestran anemia (nivel de hemoglobina de 10,4 g/dL frente al rango normal de 12,0-14,0), marcadores tumorales elevados (CA-125 en 168 U/mL, normal <38; CEA en 14,7 ng/mL, normal <3,8) y tomografías computarizadas que revelan tumores en su hígado, ganglios linfáticos y revestimiento abdominal con ascitis.
Una biopsia muestra carcinoma pobremente diferenciado con marcadores proteicos específicos que sugieren origen gastrointestinal, pero las pruebas exhaustivas que incluyen mamografía, colonoscopia y endoscopia no pueden localizar el sitio canceroso original. El perfilado molecular tampoco logra identificar el tejido de origen. Este caso ilustra el complejo desafío que enfrentan pacientes y médicos al tratar el cáncer de origen primario desconocido.
El problema clínico
El cáncer de origen primario desconocido representa uno de los diagnósticos más difíciles en oncología. Este término describe un grupo diverso de cánceres que se han diseminado (metastatizado) cuando se descubren, pero el sitio original permanece oculto a pesar de las pruebas diagnósticas estándar. Los pacientes con este diagnóstico generalmente requieren más recursos sanitarios, incluyendo pruebas adicionales, visitas de urgencia y hospitalizaciones, en comparación con pacientes con cánceres primarios conocidos.
Esta patología representa el 2-4% de todos los cánceres, con aproximadamente 37.370 nuevos casos esperados en Estados Unidos en 2025. La incidencia mundial oscila entre 2-15 casos por 100.000 personas-año, y las tasas han ido disminuyendo debido a mejores métodos diagnósticos y al perfilado molecular que puede identificar mejor los sitios primarios.
Los factores de riesgo incluyen tabaquismo, consumo de alcohol, diabetes e historia familiar de cáncer. Los pacientes suelen presentar síntomas de afectación cancerosa generalizada, y las imágenes revelan diversos tipos de cáncer: adenocarcinoma (59% de los casos), carcinoma pobremente diferenciado o indiferenciado (31%) y carcinoma escamoso (9%). El cáncer se disemina a múltiples sitios (33% de los casos), hígado (25%) o ganglios linfáticos (7%) entre otras localizaciones.
Puntos clave sobre el cáncer de origen primario desconocido
Varios datos importantes que los pacientes deben conocer sobre esta patología:
- Naturaleza heterogénea: Representa un grupo diverso de cánceres metastásicos donde el sitio original permanece sin identificar tras las pruebas estándar
- Evaluación exhaustiva necesaria: El diagnóstico requiere historia clínica detallada, exploración física, pruebas de laboratorio, imágenes (preferiblemente tomografías computarizadas con contraste) y examen patológico minucioso de tejido tumoral adecuado
- Pruebas avanzadas: Aunque el inmunofenotipado (análisis de marcadores proteicos) sigue siendo central para el diagnóstico, el perfilado molecular ahora juega un papel clave en predecir el tejido de origen e identificar alteraciones genéticas accionables
- Opciones de tratamiento: Tanto la terapia específica por sitio (tratar según el sitio primario sospechado) como la quimioterapia empírica (regímenes estándar basados en platino) son enfoques aceptables
- Retos pronósticos: El pronóstico general sigue siendo pobre, y se debe fomentar la participación en ensayos clínicos
Proceso de evaluación clínica
El proceso diagnóstico para el cáncer de origen primario desconocido comienza con una evaluación exhaustiva dirigida a encontrar cualquier lesión primaria. Sin embargo, la extensión de las pruebas puede verse limitada por restricciones de recursos, otras condiciones médicas y la urgencia del tratamiento dictada por la rapidez de progresión de la enfermedad.
La evaluación clínica comienza con una historia cuidadosa, incluyendo historia familiar y personal de cánceres previos. La exploración física y las pruebas de laboratorio basales ayudan a guiar el estudio adicional. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de imagen, idealmente tomografías computarizadas con contraste de tórax, abdomen y pelvis.
Los métodos diagnósticos adicionales pueden incluir tomografías por emisión de positrones (PET), resonancia magnética (RM), mamografía, ecografía testicular (en hombres jóvenes con adenopatías mediastínicas) o procedimientos invasivos como endoscopia, colonoscopia, broncoscopia, laringoscopia o cistoscopia. Estos se guían por síntomas, hallazgos de imagen o resultados patológicos que sugieren un posible origen primario.
Dado que ninguna prueba única es altamente efectiva debido a la naturaleza atípica de estos cánceres, desarrollar un plan de tratamiento basado en la presentación general de la enfermedad y la experiencia del equipo multidisciplinar es crucial.
Inmunofenotipado: Cómo los patólogos identifican los tipos de cáncer
El examen microscópico del tejido tumoral con inmunofenotipado (análisis de marcadores proteicos) sigue siendo la base del diagnóstico del cáncer de origen primario desconocido. La precisión de las pruebas inmunohistoquímicas para determinar el tipo tisular es alta, especialmente cuando hay disponible tejido tumoral adecuado.
Los patólogos suelen usar un promedio de 8,8 tinciones proteicas diferentes (rango de 0 a 20) al evaluar tumores metastásicos. Desafortunadamente, casi dos tercios de los pacientes tendrán tejido insuficiente para perfilado molecular durante su atención clínica debido a las extensas pruebas requeridas.
A pesar de la fuerte dependencia de las pruebas inmunohistoquímicas, su precisión para identificar un órgano primario es limitada, particularmente con tumores pobremente diferenciados. Dado que ninguna tinción proteica identifica definitivamente el origen tisular, los patólogos suelen usar una batería de pruebas realizadas de forma escalonada. El futuro puede involucrar métodos de aprendizaje profundo para mejorar la determinación del tejido de origen.
Perfilado molecular: Pruebas genéticas avanzadas
El perfilado molecular sirve para dos propósitos importantes en el cáncer de origen primario desconocido: predecir un sitio primario putativo (perfilado de tejido de origen) e identificar alteraciones genéticas accionables susceptibles de terapias dirigidas.
Se han desarrollado varios ensayos de tejido de origen basados en la premisa de que los cánceres de origen primario desconocido comparten similitudes con metástasis de sitios primarios conocidos. Estos ensayos examinan ARN, microARN, ADN y patrones de metilación combinados con aprendizaje automático, logrando tasas de precisión del 65% al 99% en predecir el tejido de origen.
Entre estas estrategias, solo el perfilado de expresión génica ha sido evaluado en ensayos aleatorizados, con resultados mixtos. Esta prueba avanzada representa un desarrollo significativo en el manejo de esta patología desafiante.
Enfoques y estrategias de tratamiento
El tratamiento para la mayoría de pacientes con cáncer de origen primario desconocido es principalmente paliativo debido a la naturaleza generalizada de la enfermedad, excepto para un pequeño subgrupo con enfermedad metastásica única o limitada donde un enfoque multidisciplinar que incorpore radioterapia o cirugía podría ser potencialmente curativo.
Terapia específica por sitio y perfilado molecular
Los pacientes que presentan patrones característicos análogos a cánceres específicos conocidos pueden ser tratados según las guías para esos tumores específicos. Por ejemplo:
- Metástasis óseas blásticas con PSA elevado en hombres → tratado como cáncer de próstata
- Carcinoma seroso con afectación peritoneal en mujeres → tratado como cáncer de ovario
- Carcinoma con adenopatía axilar aislada en mujeres → tratado como cáncer de mama
- Carcinoma de células escamosas con adenopatía cervical → tratado como cáncer de cabeza/cuello
Para cánceres con características moleculares específicas:
- Mutación BRAF V600E → tratado con dabrafenib y trametinib
- Fusiones NTRK → tratado con entrectinib, larotrectinib o repotrectinib
- Amplificación HER2 → tratado con trastuzumab deruxtecan
- Deficiencia de reparación de errores de apareamiento → tratado con inhibidores PD-1/PD-L1
- Alta carga mutacional tumoral → tratado con pembrolizumab
Varios estudios retrospectivos y ensayos prospectivos han investigado el beneficio de la terapia específica por sitio versus quimioterapia empírica con resultados contradictorios. Dos ensayos multicéntricos (CUP-NGS con 130 pacientes y GEFCAPI 04 con 395 pacientes) están actualmente evaluando tratamiento guiado por perfilado molecular versus quimioterapia empírica.
Pronóstico y perspectivas de supervivencia
El cáncer de origen primario desconocido se ha clasificado en subgrupos "favorables" y "desfavorables", aunque estas categorías están evolucionando con los avances en diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. El subgrupo favorable comprende aproximadamente el 20% de los casos y se asocia con mejor pronóstico que la enfermedad desfavorable.
El subgrupo desfavorable más grande se asocia con pobre supervivencia, aunque se han notado mejorías modestas en años recientes. Los resultados de supervivencia parecen peores que para cánceres metastásicos de sitio primario conocido, sugiriendo un comportamiento más agresivo.
Los factores pronósticos negativos incluyen:
- Sexo masculino
- Mal estado funcional
- Histología de adenocarcinoma
- Alto número de metástasis
- Metástasis hepáticas o peritoneales
- Alta relación neutrófilo-linfocito
- Alteraciones moleculares específicas (mutaciones KRAS o NRAS, deleción CDKN2A)
Recomendaciones clínicas para pacientes
Basado en la evidencia actual, los pacientes con cáncer de origen primario desconocido deben:
- Someterse a evaluación exhaustiva: Historia completa, exploración física, pruebas de laboratorio e imágenes (preferiblemente tomografía con contraste de tórax, abdomen y pelvis)
- Asegurar muestreo tisular adecuado: Se prefiere biopsia con aguja gruesa para preservar la arquitectura tisular y permitir pruebas extensivas
- Recibir atención multidisciplinar: La colaboración entre oncólogos, patólogos y otros especialistas es esencial
- Considerar perfilado molecular: Esto puede ayudar a predecir el tejido de origen e identificar alteraciones accionables
- Discutir opciones de tratamiento: Tanto la terapia específica por sitio como la quimioterapia empírica son enfoques aceptables
- Explorar ensayos clínicos: Debe fomentarse la participación en estudios de investigación dado el pobre pronóstico
- Buscar apoyo paliativo: El manejo de síntomas y las consideraciones de calidad de vida son componentes importantes de la atención
Fuente de información
Título del artículo original: Cancer of Unknown Primary Site
Autor: Kanwal Raghav, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 2025;392:2035-47
DOI: 10.1056/NEJMcp2402691
Este artículo dirigido a pacientes se basa en una investigación revisada por pares publicada originalmente en The New England Journal of Medicine. Conserva todos los hallazgos significativos, puntos de datos y recomendaciones clínicas del trabajo original, al tiempo que hace la información accesible para pacientes y cuidadores.