Ofatumumab es un tratamiento innovador de autoadministración mensual para la esclerosis múltiple recurrente que actúa sobre las células B, logrando una depleción casi completa con una eficacia superior a la de las terapias estándar. Los ensayos clínicos demostraron una reducción del 50-65% en las tasas de recaída anual, más del 90% de reducción de nuevas lesiones cerebrales y un retraso significativo en la progresión de la discapacidad, con un perfil de seguridad manejable. Este anticuerpo totalmente humano permite una cómoda administración domiciliaria y presenta menor riesgo de inmunogenicidad que los tratamientos anteriores.
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Ofatumumab para la esclerosis múltiple: una guía completa para pacientes sobre el tratamiento mensual de autoadministración subcutánea
Tabla de contenidos
- Introducción a la esclerosis múltiple y el ofatumumab
- Papel de las células B y células T en la EM
- Mecanismo de acción de los anticuerpos anti-CD20 en la EM
- Mecanismo de acción único del ofatumumab
- Pauta posológica de 20 mg por vía subcutánea
- Farmacocinética y farmacodinámica
- Resultados de ensayos clínicos y eficacia
- Perfil de seguridad y tolerabilidad
- Implicaciones para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para pacientes
- Fuente de información
Introducción a la esclerosis múltiple y el ofatumumab
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca la cubierta protectora de las fibras nerviosas del sistema nervioso central, provocando problemas de comunicación entre el cerebro y el resto del cuerpo. Aproximadamente 2,8 millones de personas en todo el mundo viven con EM, con unos 309 casos por cada 100.000 personas solo en Estados Unidos.
La forma más común es la EM remitente-recurrente (EMRR), que afecta al 85% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Las opciones de tratamiento se han ampliado significativamente, y el ofatumumab representa un avance importante como primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humano aprobado para el tratamiento de la EM.
El ofatumumab destaca porque se autoadministra como una inyección subcutánea mensual en lugar de requerir infusiones intravenosas en centros médicos. Su estructura de anticuerpo humano significa que es menos probable que el cuerpo desarrolle anticuerpos contra él en comparación con tratamientos anteriores como el rituximab.
Papel de las células B y células T en la EM
Durante décadas, la EM se consideró principalmente una enfermedad mediada por células T, pero las investigaciones actuales demuestran que las células B desempeñan roles igualmente importantes. Las células B contribuyen a la EM mediante varios mecanismos: presentación de antígenos a las células T, producción de sustancias químicas inflamatorias que dañan las neuronas y formación de estructuras linfoides anómalas en las meninges.
Estas actividades de las células B contribuyen tanto a las recaídas de la EM como a la progresión gradual de la discapacidad. El CD20, una proteína presente en la superficie de las células B durante la mayor parte de su ciclo vital, se ha convertido en una diana terapéutica importante. Aunque se encuentra principalmente en células B, un pequeño subgrupo de células T también porta CD20, y estas células T específicas muestran una mayor actividad inflamatoria en pacientes con EM.
Mecanismo de acción de los anticuerpos anti-CD20 en la EM
Los anticuerpos anti-CD20 se dirigen selectivamente a las células B de memoria respetando las células plasmáticas (que no expresan CD20). Estos tratamientos agotan rápidamente las células B CD20+ circulantes pero tienen efectos limitados sobre las células B en ganglios linfáticos y bazo.
En pacientes con EM, las células B periféricas muestran respuestas proinflamatorias anómalas, incluyendo secreción excesiva de:
- Linfotoxina-α
- Factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α)
- Interleucina-6 (IL-6)
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
Al agotar las células B, estos tratamientos reducen significativamente la actividad inflamatoria tanto en células T CD4+ como CD8+, proporcionando un control sólido de las recaídas clínicas y de la actividad inflamatoria visible en las resonancias magnéticas.
Mecanismo de acción único del ofatumumab
El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano con un peso molecular de aproximadamente 146 kDa. Se une a una parte diferente de la proteína CD20 en comparación con el rituximab, dirigiéndose específicamente a los residuos de aminoácidos 74-80 y 145-161 en los bucles extracelulares.
Esta posición de unión única cerca de la membrana celular potencia la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), que es el mecanismo de acción principal del ofatumumab. En pruebas de laboratorio, el ofatumumab mostró un 77,1% de lisis de células B dependiente del complemento en comparación con solo el 7,1% del ocrelizumab tras 2 horas de exposición.
El ofatumumab también demuestra aproximadamente el doble de actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en comparación con el rituximab. Se une con mayor firmeza a las células B y se disocia más lentamente, lo que resulta en una destrucción más eficiente de células B y una mejor supresión de la actividad inflamatoria.
Pauta posológica de 20 mg por vía subcutánea
El ofatumumab se administra mediante inyección subcutánea siguiendo una pauta específica: 20 mg semanales durante las tres primeras dosis, seguido de 20 mg mensuales a partir de la semana 4. Esta vía de administración permite que el medicamento se absorba a través del sistema linfático, lo que podría mejorar la focalización en las células B dentro de esta red circulatoria.
Estudios que compararon métodos de administración encontraron que el ofatumumab subcutáneo demuestra una potencia 20 veces mayor para agotar las células B circulantes en comparación con el ocrelizumab intravenoso, con efectos comparables sobre las células B no circulantes. La investigación estableció que tanto las dosis mensuales subcutáneas de 20 mg como de 40 mg logran un agotamiento rápido y casi completo de células B, mientras que dosis más bajas (1, 2, 5 o 10 mg) no alcanzaron resultados comparables.
Farmacocinética y farmacodinámica
El ofatumumab tiene una semivida en estado estacionario de aproximadamente 16 días. Una dosis subcutánea de 20 mg cada 4 semanas da como resultado una concentración plasmática máxima media de 1,43 mcg/mL. El medicamento se distribuye en un volumen de aproximadamente 5,42 litros en el cuerpo.
Los efectos farmacodinámicos son impresionantes: en ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes alcanzaron recuentos de células B por debajo de 10 células/μL el día 14, y más del 95% mantuvo esta reducción durante todo el tratamiento. En ensayos de fase III, el 94% de los pacientes alcanzaron recuentos de células B por debajo de 10 células/μL en la semana 4.
Tras suspender el tratamiento, el tiempo medio para que las células B se recuperaran a niveles normales (40 células/μL) fue de aproximadamente 24,6 semanas, con modelos que sugieren un rango de 23 a 40 semanas. Es importante destacar que la efectividad del agotamiento de células B del ofatumumab no varía según el peso del paciente, la edad o el recuento inicial de células B.
Resultados de ensayos clínicos y eficacia
El ofatumumab ha demostrado una fuerte eficacia en múltiples ensayos clínicos que involucraron a miles de pacientes. El estudio de fase 2 MIRROR mostró una reducción del 65% en nuevas lesiones cerebrales captantes de gadolinio en todos los grupos de ofatumumab en comparación con placebo. El análisis posterior reveló reducciones aún mayores que oscilaron entre el 71% y el 92%.
Los grandes ensayos de fase 3 ASCLEPIOS I y II compararon ofatumumab con teriflunomida, un tratamiento estándar para la EM. Los resultados mostraron:
- ASCLEPIOS I: Tasa anualizada de recaídas de 0,11 con ofatumumab frente a 0,22 con teriflunomida
- ASCLEPIOS II: Tasa anualizada de recaídas de 0,10 con ofatumumab frente a 0,25 con teriflunomida
- Empeoramiento confirmado de la discapacidad reducido en un 34% a los 3 meses y en un 32% a los 6 meses
El ensayo APOLITOS demostró una reducción del 93,6% en lesiones T1 captantes de gadolinio en comparación con placebo, con resultados consistentes en diferentes regiones. Los pacientes que cambiaron de placebo a ofatumumab vieron cómo su tasa anualizada de recaídas descendía de 0,684 a 0,083.
El estudio de extensión a largo plazo ALITHIOS siguió a pacientes hasta 6 años, mostrando:
- 44% menos recaídas
- Reducciones del 96,4% y 82,7% en lesiones en resonancia magnética (T1 Gd+ y T2 nuevas/agrandadas)
- 24,5% y 21,6% menos eventos de empeoramiento confirmado de la discapacidad
Perfil de seguridad y tolerabilidad
El ofatumumab exhibe un perfil de seguridad manejable con eventos adversos que comprenden principalmente infecciones y reacciones relacionadas con la inyección. En ensayos clínicos, las reacciones relacionadas con la inyección ocurrieron en el 20,2% de los pacientes con ofatumumab en comparación con el 15,0% en el grupo de teriflunomida.
La mayoría de los eventos adversos fueron de leves a moderados en gravedad. Los eventos adversos graves fueron comparables entre los grupos de tratamiento, y no se atribuyeron muertes al tratamiento con ofatumumab en todo el programa de ensayos clínicos. El medicamento no mostró mayor riesgo de infecciones oportunistas o neoplasias malignas en comparación con otros tratamientos para la EM.
La estructura humana del ofatumumab contribuye a una menor inmunogenicidad, lo que significa que es menos probable que los pacientes desarrollen anticuerpos contra el tratamiento mismo, lo que a veces puede reducir la efectividad con otros medicamentos biológicos.
Implicaciones para los pacientes
El ofatumumab representa un avance significativo en el tratamiento de la EM al ofrecer a los pacientes una terapia altamente efectiva que pueden autoadministrarse en casa. La inyección subcutánea mensual proporciona una eficacia comparable o superior a las alternativas intravenosas mientras ofrece mayor conveniencia y flexibilidad.
El agotamiento casi completo de células B logrado con la pauta posológica mensual de 20 mg se traduce en un control robusto de la actividad de la enfermedad, con ensayos clínicos que demuestran reducciones en las tasas de recaída superiores al 50%, reducción de lesiones en resonancia magnética por encima del 90% y retraso significativo en la progresión de la discapacidad.
Para pacientes que han experimentado reacciones a la infusión con otros medicamentos, la estructura de anticuerpo humano del ofatumumab puede ofrecer una mejor tolerabilidad. La farmacocinética predecible significa que la efectividad no varía según el peso del paciente, haciendo que la dosificación sea sencilla en diversas poblaciones de pacientes.
Limitaciones del estudio
Aunque los datos clínicos del ofatumumab son convincentes, se deben señalar algunas limitaciones. La comparación en la mayoría de los ensayos fue contra teriflunomida en lugar de otras terapias de alta eficacia dirigidas a células B, lo que dificulta las comparaciones directas con otros tratamientos anti-CD20.
Los datos de seguridad a largo plazo más allá de 6 años aún se están recopilando, aunque el estudio de extensión ALITHIOS en curso continúa proporcionando información valiosa. Como con todos los tratamientos para la EM, las respuestas individuales pueden variar, y algunos pacientes pueden no lograr el mismo nivel de agotamiento de células B o beneficio clínico.
Los estudios incluyeron principalmente pacientes con formas recurrentes de EM, por lo que los datos para formas progresivas sin actividad de recaída son más limitados. Además, aunque la autoadministración es conveniente, requiere formación adecuada y comodidad con las técnicas de inyección.
Recomendaciones para pacientes
Si está considerando el ofatumumab para su tratamiento de la EM, estos son puntos importantes para discutir con su neurólogo:
- Evaluar objetivos de tratamiento: El ofatumumab puede ser particularmente adecuado si busca alta eficacia con la conveniencia de la autoadministración mensual
- Revisar estado de vacunación: Dado que el ofatumumab agota las células B, asegúrese de que las vacunas estén actualizadas antes de iniciar el tratamiento
- Comprender los requisitos de monitorización: Se necesitarán análisis de sangre regulares para monitorizar los niveles de células B y la salud general
- Aprender la técnica de inyección adecuada: Se proporcionará formación, pero es importante sentirse cómodo con la autoadministración de inyecciones
- Discutir precauciones ante infecciones: Aunque el riesgo de infección es manejable, debe comprender los signos a vigilar
- Considerar la cobertura del seguro: Verifique que su seguro cubra este medicamento y comprenda los posibles costes adicionales
El ofatumumab ha mostrado resultados particularmente fuertes para pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otras terapias o que prefieren la conveniencia de la administración domiciliaria frente a las visitas regulares a centros de infusión.
Fuente de información
Título original del artículo: Perfil de Ofatumumab en el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple: Diseño, Desarrollo y Posicionamiento Terapéutico
Autores: Zeinab Awada, Natasha Hameed, Asaff Harel
Afiliación: Northwell Comprehensive Multiple Sclerosis Center, Departamento de Neurología, Nueva York, NY, EE. UU.
Publicación: Drug Design, Development and Therapy 2024:18 5985–5996
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo hacer accesible la información médica compleja, preservando todos los datos y hallazgos científicos de la publicación original.