Este análisis exhaustivo de seguridad del tratamiento con ofatumumab para la esclerosis múltiple remitente-recurrente siguió a 1.969 pacientes durante hasta 3,5 años. El estudio halló que el 83,8% de los pacientes experimentó al menos un evento adverso, aunque la mayoría fueron leves o moderados, y solo el 9,7% presentó eventos graves. Es relevante destacar que no se produjeron infecciones oportunistas ni casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y el riesgo de neoplasias malignas se mantuvo bajo. La investigación demuestra que ofatumumab mantiene un perfil de seguridad favorable con uso prolongado, respaldando su balance beneficio-riesgo a largo plazo para pacientes con EMRR.
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Seguridad a largo plazo de ofatumumab en la esclerosis múltiple remitente-recurrente: resultados del seguimiento a 3,5 años
Tabla de contenidos
- Introducción: comprensión del tratamiento con ofatumumab
- Métodos del estudio y población de pacientes
- Características demográficas y exposición al tratamiento
- Hallazgos clave de seguridad
- Análisis detallado de infecciones
- Cambios en los niveles de inmunoglobulinas
- Qué significan estos hallazgos para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para pacientes
- Información de la fuente
Introducción: comprensión del tratamiento con ofatumumab
Ofatumumab es el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humano aprobado para el tratamiento de las formas remitentes-recurrentes de esclerosis múltiple (EMRR). A diferencia de otros medicamentos derivados de fuentes animales, ofatumumab se crea completamente a partir de secuencias génicas humanas, lo que generalmente significa que tiene menor potencial de causar reacciones inmunitarias. Este medicamento actúa dirigiéndose a los receptores CD20 en los linfocitos B, que desempeñan un papel significativo en la inflamación y el daño de la esclerosis múltiple.
El tratamiento implica inyecciones subcutáneas con una dosis inicial de carga en las semanas 0, 1 y 2, seguidas de dosis de mantenimiento mensuales de 20 mg. Investigaciones previas establecieron su eficacia en el control de la EMRR, pero comprender la seguridad a largo plazo requiere estudios de seguimiento prolongado. Este análisis proporciona datos exhaustivos de seguridad de pacientes tratados con ofatumumab hasta 3,5 años, ofreciendo información valiosa para pacientes que consideran un tratamiento a largo plazo.
Métodos del estudio y población de pacientes
Este análisis combinó datos de múltiples ensayos clínicos para evaluar la seguridad a largo plazo. Los pacientes que completaron los ensayos de fase 3 ASCLEPIOS I/II, el ensayo de fase 2 APLIOS o el ensayo de fase 2 APOLITOS pudieron ingresar al estudio de extensión ALITHIOS. ALITHIOS es un ensayo en curso de fase 3b, abierto, que comenzó en noviembre de 2018 y se espera que continúe hasta 2029.
El análisis de seguridad incluyó a 1.969 pacientes divididos en dos grupos: 1.292 pacientes que continuaron el tratamiento con ofatumumab de estudios previos (grupo continuo), y 677 pacientes que cambiaron de teriflunomida a ofatumumab (grupo de cambio reciente). Los investigadores recopilaron datos exhaustivos de seguridad, incluyendo eventos adversos, valores de laboratorio y monitorización específica para infecciones, neoplasias malignas y niveles de inmunoglobulinas.
El período de análisis se extendió desde la primera dosis de ofatumumab de cada paciente hasta 100 días después de su última dosis, con datos recopilados hasta el 29 de enero de 2021. Este enfoque exhaustivo aseguró la captura tanto de señales de seguridad inmediatas como tardías, proporcionando una imagen completa del perfil de seguridad del medicamento.
Características demográficas y exposición al tratamiento
La población de pacientes reflejó las características demográficas típicas de la esclerosis múltiple. Los 1.969 pacientes tenían una edad media de 38,7 años, siendo el 68,3% mujeres. La mayoría de los pacientes (94,9%) tenían EM remitente-recurrente, mientras que el 5,1% tenía EM secundaria progresiva. El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 6,4 años, y los pacientes presentaban niveles moderados de discapacidad con una puntuación media en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de 2,9.
La exposición al tratamiento varió entre grupos. El grupo continuo de ofatumumab tuvo una duración sustancial del tratamiento con un tiempo mediano en riesgo de 35,5 meses (aproximadamente 3 años), totalizando 3.253 pacientes-año de exposición. El grupo de cambio reciente tuvo un tiempo mediano en riesgo de 18,3 meses (aproximadamente 1,5 años), totalizando 986 pacientes-año. Es importante destacar que el 92,1% de los pacientes que ingresaron al estudio de extensión seguían recibiendo ofatumumab en el momento del análisis de datos, lo que indica una buena persistencia del tratamiento.
Hallazgos clave de seguridad
El perfil general de seguridad se mantuvo consistente con estudios previos a corto plazo. Entre todos los 1.969 pacientes, 1.650 (83,8%) experimentaron al menos un evento adverso. Sin embargo, la mayoría de los eventos fueron de gravedad leve a moderada. Solo el 9,0% de los pacientes experimentaron eventos adversos de grado 3 o 4 (graves), y solo el 9,7% experimentaron eventos adversos graves.
Las tasas de incidencia ajustadas por exposición (TIAE) por 100 pacientes-año fueron:
- 148,7 para cualquier evento adverso
- 4,8 para eventos adversos graves
- 5,8 para eventos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento
Las reacciones relacionadas con la inyección fueron comunes pero generalmente manejables. Las reacciones sistémicas (que ocurren dentro de las 24 horas posteriores a la inyección) afectaron al 24,8% de los pacientes, mientras que las reacciones en el lugar de inyección afectaron al 11,5%. Estas reacciones fueron más frecuentes después de la primera inyección y disminuyeron con las dosis posteriores. Solo seis pacientes discontinuaron el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la inyección.
Ocurrieron dos muertes durante el estudio, ambas en el grupo de tratamiento continuo. Un paciente murió por neumonía por COVID-19, y otro murió por suicidio. Los investigadores no consideraron que ninguna de las muertes estuviera relacionada con el tratamiento con ofatumumab.
Análisis detallado de infecciones
Las infecciones se monitorizaron cuidadosamente durante todo el estudio. En total, 1.070 pacientes (54,3%) experimentaron infecciones, con una tasa de incidencia ajustada por exposición de 44,1 por 100 pacientes-año. Las infecciones más comunes fueron:
- Rinofaringitis (resfriado común): 16,8% de los pacientes
- Infecciones del tracto respiratorio superior: 10,3% de los pacientes
- Infecciones del tracto urinario: 9,8% de los pacientes
- COVID-19: 5,8% de los pacientes
Las infecciones graves ocurrieron en 58 pacientes (2,9%), con una tasa de incidencia ajustada por exposición de 1,4 por 100 pacientes-año. Las infecciones graves más frecuentes fueron apendicitis (0,6%), neumonía (0,5%) y neumonía por COVID-19 (0,4%). Es importante destacar que los investigadores no identificaron infecciones oportunistas, reactivaciones de hepatitis B ni casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que son preocupaciones graves con algunas terapias inmunosupresoras.
Las tasas de infección se mantuvieron estables con el tiempo y no aumentaron con una mayor duración del tratamiento, lo que es tranquilizador para los pacientes que consideran una terapia a largo plazo.
Cambios en los niveles de inmunoglobulinas
Los niveles de inmunoglobulinas se monitorizaron estrechamente porque ofatumumab afecta a los linfocitos B, que producen estas importantes proteínas inmunitarias. El estudio encontró que los niveles medios de IgG se mantuvieron estables durante todo el período de tratamiento. Sin embargo, los niveles medios de IgM disminuyeron con el tiempo pero se mantuvieron por encima del límite inferior de normalidad en la mayoría de los pacientes.
Específicamente, el 10,9% de los pacientes experimentaron niveles disminuidos de IgM, y esta fue la razón más común para la discontinuación del tratamiento (53 pacientes, representando el 46,1% de todas las discontinuaciones). El protocolo del estudio requería la interrupción del tratamiento si los niveles de inmunoglobulinas descendían significativamente, lo que contribuyó a estas discontinuaciones.
Crucialmente, los niveles disminuidos de inmunoglobulinas no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones graves. Este es un hallazgo importante porque sugiere que los cambios observados en los niveles de inmunoglobulinas pueden no tener significación clínica para el riesgo de infección en la mayoría de los pacientes.
Qué significan estos hallazgos para los pacientes
Este estudio de seguimiento prolongado proporciona datos tranquilizadores para los pacientes que consideran un tratamiento a largo plazo con ofatumumab. El perfil de seguridad se mantiene consistente con el tiempo, sin que surjan nuevas preocupaciones de seguridad con hasta 3,5 años de tratamiento continuo. Las bajas tasas de infecciones graves y la ausencia de infecciones oportunistas o LMP son particularmente alentadoras.
Para los pacientes que cambian de teriflunomida a ofatumumab, el perfil de seguridad fue similar al de los pacientes que continúan el tratamiento a largo plazo, aunque el grupo de cambio reciente tuvo tasas ligeramente más bajas de eventos adversos en general (77,1% versus 87,3% en el grupo continuo). Esto sugiere que el cambio a ofatumumab es generalmente bien tolerado.
Los niveles estables de IgG y las disminuciones manejables de IgM, sin aumento asociado del riesgo de infección, sugieren que los efectos biológicos de la depleción de linfocitos B con ofatumumab no se traducen en un deterioro inmunitario clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes. Esto respalda el perfil beneficio-riesgo favorable del medicamento para el manejo a largo plazo de la EMRR.
Limitaciones del estudio
Aunque este estudio proporciona valiosos datos de seguridad a largo plazo, se deben considerar varias limitaciones. El estudio fue abierto, lo que significa que tanto los pacientes como los médicos sabían que estaban recibiendo ofatumumab, lo que podría potencialmente influir en la notificación de eventos adversos. Sin embargo, este diseño refleja la práctica clínica real con mayor precisión que los estudios doble ciego.
La duración del seguimiento, aunque sustancial con hasta 3,5 años, aún puede ser insuficiente para detectar eventos adversos muy raros o de aparición muy tardía. La naturaleza continua del ensayo ALITHIOS proporcionará datos aún más a largo plazo a medida que el estudio continúe hasta 2029.
La población de pacientes consistió en participantes de ensayos clínicos que cumplieron criterios de inclusión específicos, lo que puede no representar completamente a todos los pacientes con esclerosis múltiple en la práctica clínica. Sin embargo, el gran tamaño de la muestra (1.969 pacientes) y la diversa representación geográfica fortalecen la generalizabilidad de los hallazgos.
Recomendaciones para pacientes
Basándose en estos hallazgos exhaustivos de seguridad, los pacientes que consideran el tratamiento con ofatumumab pueden sentirse tranquilos respecto a su perfil de seguridad a largo plazo. Sin embargo, de esta investigación emergen varias recomendaciones prácticas:
- Espere reacciones a la inyección manejables: La mayoría de las reacciones relacionadas con la inyección ocurren después de la primera dosis y disminuyen con las inyecciones posteriores. La premedicación puede ayudar a reducir estas reacciones.
- Vigile las infecciones: Aunque las infecciones graves fueron poco comunes, los pacientes deben permanecer vigilantes sobre la prevención de infecciones y reportar cualquier signo de infección prontamente a sus proveedores de atención médica.
- La monitorización regular es importante El protocolo del estudio incluyó monitorización de laboratorio regular, particularmente para niveles de inmunoglobulinas. Los pacientes deben mantener el seguimiento de laboratorio recomendado según lo aconsejado por sus médicos.
- El tratamiento a largo plazo parece sostenible: La alta tasa de continuación (92,1% de los pacientes que permanecen en tratamiento) sugiere que la mayoría de los pacientes toleran bien el ofatumumab a largo plazo.
- Discuta las consideraciones de cambio: Para los pacientes que consideran cambiar de otras terapias, los datos muestran que la transición a ofatumumab es generalmente bien tolerada con un perfil de seguridad similar al de los usuarios a largo plazo.
Información de la fuente
Título del artículo original: Experiencia de seguridad con exposición continuada a ofatumumab en pacientes con formas remitentes de esclerosis múltiple hasta 3,5 años
Autores: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos
Publicación: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo representar con precisión los hallazgos del estudio original haciéndolos accesibles para pacientes y cuidadores.