Seguridad a largo plazo de ocrelizumab en esclerosis múltiple: datos de seguimiento a 7 años

Tabla de contenidos

• Introducción: relevancia de esta investigación
• Métodos del estudio y población de pacientes
• Perfil de seguridad global
• Análisis detallado de riesgos específicos
• Cambios analíticos y monitorización
• Experiencia en práctica clínica y datos postcomercialización
• Conclusiones e implicaciones clínicas
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones para pacientes
• Información de la fuente

Introducción: relevancia de esta investigación

El ocrelizumab (OCR) constituye una opción terapéutica importante tanto para la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) como para la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Como medicación que actúa mediante la depleción selectiva de ciertas células B, preservando la capacidad del organismo para regenerar estas células y mantener la protección de anticuerpos existente, representa un avance significativo en el tratamiento de la EM.

Estudios previos a corto plazo habían establecido la eficacia y el perfil de seguridad inicial del ocrelizumab, pero hasta ahora los datos exhaustivos de seguridad a largo plazo más allá de unos pocos años eran limitados. Esta investigación aborda una cuestión crítica para pacientes y clínicos: ¿cómo de seguro es el tratamiento continuado con ocrelizumab durante muchos años?

Para los pacientes que consideran o utilizan actualmente ocrelizumab, comprender su perfil de seguridad a largo plazo es esencial para tomar decisiones terapéuticas informadas. Este estudio proporciona el análisis de seguridad más completo hasta la fecha, realizando seguimiento de pacientes hasta 7 años de tratamiento continuado.

Métodos del estudio y población de pacientes

Este análisis combinó datos de seguridad de 11 ensayos clínicos diferentes, incluyendo tanto los periodos controlados iniciales como las fases de extensión a cielo abierto donde todos los participantes recibieron ocrelizumab. Los investigadores integraron datos de 5.680 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron al menos una dosis de ocrelizumab.

La población de pacientes incluyó 4.376 individuos con EM remitente-recurrente y 1.304 con EM primaria progresiva. La mediana de edad al inicio del tratamiento fue de 38 años para pacientes con EMRR y 47 años para pacientes con EMPP, con edades comprendidas entre 18 y 66 años. Esto representa un amplio espectro de pacientes con EM típicamente observado en la práctica clínica.

La exposición total a ocrelizumab ascendió a 18.218 pacientes-año, lo que constituye una cantidad sustancial de datos para evaluar señales de seguridad. Más del 50% de los pacientes recibieron al menos 5 dosis de ocrelizumab, y el 28% recibió al menos 10 dosis, indicando una exposición prolongada al tratamiento.

Para contextualizar, los investigadores también incluyeron datos postcomercialización hasta julio de 2020, momento en el que aproximadamente 174.508 pacientes habían iniciado tratamiento con ocrelizumab globalmente, con 167.684 iniciando tratamiento tras la aprobación del fármaco, representando 249.971 pacientes-año de experiencia en práctica clínica real.

Perfil de seguridad global

El análisis exhaustivo encontró que el ocrelizumab mantuvo un perfil de seguridad consistente durante todo el periodo de observación de 7 años. La tasa de todos los eventos adversos fue de 248 por 100 pacientes-año (con un intervalo de confianza del 95% de 246-251), que se mantuvo estable en comparación con fases anteriores de los ensayos clínicos.

Los eventos adversos graves ocurrieron a una tasa de 7,3 por 100 pacientes-año (IC 95%: 7,0-7,7), que también se mantuvo consistente con observaciones previas. La tasa de discontinuación del tratamiento por eventos adversos fue del 3,19% (181 de 5.680 pacientes) durante hasta 7 años, que fue realmente inferior a las tasas comparativas durante los periodos controlados (3,35% para placebo y 6,17% para interferón beta-1a durante hasta 3 años).

Las razones más comunes para la discontinuación del tratamiento incluyeron:

• Neoplasias malignas (40 casos, que requirieron discontinuación obligatoria)
• Reacciones relacionadas con la infusión (33 casos, mayoritariamente ocurridos en la primera infusión)
• Infecciones (27 casos, mayoritariamente no graves)

Los desenlaces fatales fueron raros, con 26 casos reportados (11 en pacientes con EMRR y 15 en pacientes con EMPP) de 5.680 pacientes durante 18.218 pacientes-año, representando una tasa de 0,14 por 100 pacientes-año (IC 95%: 0,09-0,21). Las causas más frecuentes fueron suicidios (7 casos), infecciones (4 casos), neoplasias malignas (4 casos) y eventos cardíacos (3 casos).

Análisis detallado de riesgos específicos

Reacciones relacionadas con la infusión: Estas se mantuvieron entre los eventos adversos más comunes, ocurriendo a una tasa de 25,9 por 100 pacientes-año (IC 95%: 25,1-26,6) en la población global. Es importante destacar que la tasa disminuyó con infusiones posteriores, indicando que estas reacciones son más comunes durante el tratamiento inicial.

Infecciones: Las tasas globales de infección fueron 76,2 por 100 pacientes-año (IC 95%: 74,9-77,4), siendo las más comunes:

• Infecciones del tracto urinario (12,4 por 100 pacientes-año)
• Rinofaringitis (resfriado común, 13,4 por 100 pacientes-año)
• Infecciones del tracto respiratorio superior (9,7 por 100 pacientes-año)
• Bronquitis (3,2 por 100 pacientes-año)
• Gripe (3,7 por 100 pacientes-año)

Infecciones graves: Estas ocurrieron a una tasa de 2,01 por 100 pacientes-año (IC 95%: 1,81-2,23), siendo las más comunes:

• Infecciones del tracto urinario (0,30 por 100 pacientes-año)
• Neumonía (0,30 por 100 pacientes-año)
• Celulitis (infecciones cutáneas, 0,14 por 100 pacientes-año)

Las infecciones graves por virus del herpes fueron infrecuentes (0,03 por 100 pacientes-año), y no se reportaron casos de reactivación de hepatitis B, criptococcosis, aspergilosis, listeriosis, toxoplasmosis o infección por citomegalovirus.

Neoplasias malignas: La tasa global de neoplasias malignas fue de 0,46 por 100 pacientes-año (IC 95%: 0,37-0,57). Esta tasa se mantuvo consistente con rangos reportados en datos epidemiológicos para poblaciones con EM, sugiriendo que el tratamiento con ocrelizumab no incrementa significativamente el riesgo de cáncer más allá de lo esperado en estos pacientes.

Cambios analíticos y monitorización

El estudio monitorizó cuidadosamente los parámetros analíticos para comprender cómo el ocrelizumab afecta diversos componentes sanguíneos a lo largo del tiempo:

Recuentos linfocitarios: El tratamiento con ocrelizumab resultó en una disminución aproximada del 15% en los recuentos linfocitarios absolutos entre el basal y la semana 12, probablemente debido a la depleción esperada de células B. Estos niveles se mantuvieron estables posteriormente durante el tratamiento.

Células T: El análisis por citometría de flujo mostró disminuciones ≤6% en poblaciones de células T CD3+ en la semana 2, principalmente impulsadas por reducción en células T CD8+ más que en células T CD4+. Estos niveles se recuperaron gradualmente al basal durante los periodos de extensión.

Neutrófilos: La mayoría de pacientes mantuvieron niveles de neutrófilos dentro del rango normal. La proporción con neutropenia marcada (recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 10⁹/L) fue del 4,4% con ocrelizumab versus 18,2% con interferón beta-1a en los ensayos de EMRR.

Inmunoglobulinas: El estudio encontró cambios importantes en los niveles de anticuerpos:

• Los niveles de IgM disminuyeron un promedio del 55,8% (reducción media de 0,78 g/L)
• Los niveles de IgG disminuyeron a una tasa promedio de 0,33 g/L por año (2,99% por año)
• Los niveles de IgA mostraron un declive gradual similar

A pesar de estas reducciones, la proporción de pacientes con niveles de inmunoglobulinas por debajo del límite inferior de normalidad permaneció relativamente baja (7,7% para IgG en la semana 312 en la población OPERA).

Experiencia en práctica clínica y datos postcomercialización

Hasta julio de 2020, los datos postcomercialización de aproximadamente 174.508 pacientes que iniciaron tratamiento con ocrelizumab globalmente mostraron consistencia con los hallazgos de los ensayos clínicos. La tasa de fatalidad en entornos de práctica clínica real fue ligeramente superior, de 0,28 por 100 pacientes-año (IC 95%: 0,26-0,31) comparado con el entorno de ensayos clínicos, lo que es esperable dada la población de pacientes más amplia y menos seleccionada en uso real.

Respecto a la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección cerebral grave que puede ocurrir con algunos tratamientos inmunosupresores, no se reportaron casos en los ensayos clínicos hasta julio de 2020. Sin embargo, se reportaron 9 casos confirmados fuera de ensayos clínicos, 8 de los cuales se consideraron casos de "arrastre" de tratamientos previos con otras medicaciones inmunosupresoras.

Esto sugiere que el riesgo de LMP con ocrelizumab parece ser bajo, particularmente en pacientes que no han recibido previamente terapias altamente inmunosupresoras.

Conclusiones e implicaciones clínicas

Este análisis exhaustivo de seguridad a 7 años proporciona datos tranquilizadores para pacientes que consideran o utilizan actualmente ocrelizumab para esclerosis múltiple. La investigación demuestra que el tratamiento continuado con ocrelizumab durante hasta 7 años en ensayos clínicos, seguido por más de 3 años de uso más amplio en práctica clínica real, mantiene un perfil de seguridad favorable y manejable.

No emergieron nuevas preocupaciones de seguridad con una mayor duración del tratamiento, lo que es particularmente importante para una condición crónica como la EM que requiere terapia a largo plazo. Las tasas de infecciones graves y neoplasias malignas se mantuvieron consistentes con rangos esperados en la población con EM, sugiriendo que estos riesgos no están significativamente incrementados por el tratamiento con ocrelizumab.

El declive gradual en los niveles de inmunoglobulinas observado a lo largo del tiempo justifica una monitorización continuada, pero la significación clínica de este hallazgo requiere estudio adicional, ya que las tasas de infecciones graves no mostraron un incremento correspondiente con el tiempo.

Limitaciones del estudio

Aunque este estudio proporciona datos extensos de seguridad, deben notarse varias limitaciones. El uso de datos de extensión a cielo abierto y controles históricos para comparación significa que esto se considera evidencia de Clase III, que no es tan robusta como datos de ensayos controlados aleatorizados.

La población de pacientes en ensayos clínicos puede no representar completamente a todos los pacientes con EM en práctica clínica, ya que los ensayos típicamente excluyen pacientes con ciertas comorbilidades o enfermedad más avanzada. Los datos postcomercialización ayudan a abordar esta limitación pero conllevan sus propios desafíos en términos de consistencia y completitud del reporte.

Adicionalmente, aunque 7 años representa un tiempo de seguimiento sustancial, se necesitarán datos a más largo plazo para comprender completamente el perfil de seguridad durante décadas de tratamiento, lo que puede ser relevante para pacientes más jóvenes con EM que podrían utilizar la medicación durante muchos años.

Recomendaciones para pacientes

Basándose en este extenso análisis de seguridad, los pacientes que utilizan ocrelizumab pueden sentirse tranquilizados respecto a su perfil de seguridad a largo plazo. Sin embargo, emergen varias recomendaciones importantes:

1. Continuar con la monitorización regular: Los análisis de sangre periódicos para controlar los recuentos linfocitarios, los recuentos de neutrófilos y los niveles de inmunoglobulinas siguen siendo importantes durante todo el tratamiento.
2. Notificar las infecciones con prontitud: Aunque la mayoría de las infecciones no fueron graves, los pacientes deben informar cualquier signo de infección a sus profesionales sanitarios con prontitud, especialmente dado el moderado aumento del riesgo de infecciones graves.
3. Cumplir con la premedicación para las infusiones: La disminución de la tasa de reacciones a la infusión con las infusiones posteriores respalda la continuación del régimen estándar de premedicación antes de cada infusión.
4. Mantener los cribados oncológicos de rutina: La tasa de malignidad se mantuvo consistente con las tasas esperadas en pacientes con esclerosis múltiple (EM), lo que enfatiza la importancia de los cribados oncológicos apropiados para la edad independientemente del tratamiento.
5. Comentar las preocupaciones con su neurólogo: Cualquier inquietud sobre el tratamiento a largo plazo debe discutirse con su equipo sanitario, que puede ayudar a equilibrar los beneficios del control de la enfermedad frente a los riesgos potenciales.

Esta investigación refuerza que el ocrelizumab sigue siendo una opción de tratamiento importante tanto para la esclerosis múltiple remitente-recurrente como para la primaria progresiva, con un perfil de seguridad a largo plazo consistente.

Fuente de información

Título del artículo original: Seguridad del ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente y primaria progresiva

Autores: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, y Jerry S. Wolinsky, MD

Publicación: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en una investigación revisada por pares y pretende representar con precisión los hallazgos del estudio original haciéndolos accesibles para lectores no especializados.