Epigenética en el cáncer colorrectal: cómo la metilación del ADN silencia los genes supresores de tumores

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• ¿Qué es la epigenética en el cáncer?
• Mecanismo de metilación del ADN explicado
• Fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) en el cáncer de colon
• Descubrimiento del gen MLH1 e inestabilidad de microsatélites
• Otros genes supresores de tumores metilados
• Implicaciones clínicas para el diagnóstico oncológico
• Transcripción completa

¿Qué es la epigenética en el cáncer?

La epigenética se refiere a cambios en la expresión génica que ocurren sin alteraciones en la secuencia del ADN. El Dr. C. Richard Boland, MD, enfatiza que, aunque las mutaciones genéticas reciben más atención en la medicina de precisión, las modificaciones epigenéticas actúan como interruptores maestros que activan o silencian genes relacionados con el cáncer. Estos mecanismos desempeñan un papel crítico en la iniciación y progresión del cáncer colorrectal.

Mecanismo de metilación del ADN explicado

El principal mecanismo epigenético implica la metilación del ADN en sitios CpG: secuencias donde los nucleótidos de citosina (C) y guanina (G) están conectados por un enlace fosfodiéster (p). El Dr. C. Boland, MD, explica que la metilación de la citosina en estas regiones promotoras cambia la configuración del ADN, bloqueando efectivamente los genes en posición de "apagado". Aunque cierto silenciamiento génico es normal, la metilación excesiva debida a inflamación u otros factores puede suprimir peligrosamente los genes supresores de tumores.

Fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) en el cáncer de colon

Cuando patrones anormales de metilación del ADN silencian múltiples genes supresores de tumores simultáneamente, se crea lo que los investigadores denominan Fenotipo Metilador de Islas CpG (CIMP, por sus siglas en inglés). El Dr. C. Richard Boland, MD, señala que este fenómeno probablemente impulsa el 30-40% de todos los cánceres. En el cáncer colorrectal específicamente, el CIMP representa una vía molecular distinta separada de la carcinogénesis tradicional impulsada por mutaciones.

Descubrimiento del gen MLH1 e inestabilidad de microsatélites

Un avance ocurrió cuando el equipo del Dr. Boland investigó por qué el 15% de los cánceres de colon mostraban inestabilidad de microsatélites (IMS) - un sello distintivo del síndrome de Lynch - aunque solo el 3% realmente tenía esta condición hereditaria. Descubrieron que el 12% de los casos resultaban del silenciamiento por metilación del gen de reparación de errores de apareamiento MLH1. Esta alteración epigenética crea IMS sin mutaciones genéticas subyacentes, demostrando cómo la metilación por sí sola puede imitar patrones de cáncer hereditario.

Otros genes supresores de tumores metilados

Además del MLH1, la investigación del Dr. C. Richard Boland, MD identificó genes supresores de tumores adicionales frecuentemente silenciados por metilación en el cáncer colorrectal, incluyendo el gen P16. Estos hallazgos ampliaron la comprensión de cómo los cambios epigenéticos colaboran con las mutaciones genéticas para impulsar la progresión del cáncer a través de múltiples vías paralelas.

Implicaciones clínicas para el diagnóstico oncológico

El descubrimiento del CIMP y la IMS relacionada con metilación tiene implicaciones diagnósticas significativas. El Dr. C. Boland, MD, enfatiza que las pruebas epigenéticas ahora pueden distinguir entre el síndrome de Lynch hereditario y la IMS esporádica inducida por metilación en pacientes con cáncer colorrectal. Esta diferenciación precisa guía el cribado apropiado para pacientes y sus familias mientras abre nuevas vías para terapias epigenéticas dirigidas.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Las mutaciones en tumores reciben la mayor atención cuando hablamos de medicina de precisión. Pero otro tipo de alteración genética en tumores juega un papel igualmente importante en la iniciación y progresión del cáncer. ¿Qué es la epigenética? ¿Cómo aumenta la metilación del ADN en tumores y pacientes los riesgos de cáncer?

Un experto líder en genética del cáncer colorrectal analiza el cáncer de colon.

Dr. C. Boland, MD: La genética y genómica del cáncer son los impulsores de la revolución en el diagnóstico y tratamiento oncológico: la medicina de precisión. La mayor atención se centra en mutaciones en genes causantes de tumores. Pero he estudiado extensamente otra forma principal de cambio genético en el cáncer colorrectal llamada epigenética.

Los mecanismos epigenéticos actúan como interruptores maestros de encendido-apagado para genes causantes de cáncer o combatientes del cáncer. Como tales, los mecanismos epigenéticos son muy importantes para la iniciación y progresión del cáncer de colon.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cuáles son los principales factores epigenéticos en el cáncer colorrectal? ¿Cómo ayuda la información epigenética a prevenir, diagnosticar y tratar el cáncer de colon?

Dr. C. Boland, MD: La epigenética es el estudio de alteraciones en la expresión génica que ocurren sin un cambio en la secuencia del ADN. El primer fenómeno epigenético descubierto fue la metilación del ADN.

Existen secuencias de ADN que consisten en muchos nucleótidos "C" y "G". Estos se llaman sitios "CpG". "C" significa citosina, "P" significa enlace fosfodiéster y "G" significa guanina. La mayoría de los sitios CpG han sido eliminados del genoma. Los que permanecen se localizan principalmente en las regiones promotoras de los genes.

El promotor es la parte de un gen que inicia la activación génica. Puede ocurrir un paso de metilación de la citosina, y está muy cuidadosamente regulado. Si se metilan muchas de las citosinas en los sitios CpG, cambia la configuración del ADN. Esto apaga el promotor del gen.

Ese interruptor de encendido-apagado ahora queda bloqueado en posición de APAGADO, silenciando ese gen. Ciertos genes se silencian para fines fisiológicos normales: no se necesitan la mayoría de genes en la mayoría de células.

A veces la inflamación excesiva causa metilación excesiva del ADN. En gran medida, desconocemos las razones. Pero en ciertas situaciones, la metilación del ADN se vuelve excesiva y comienza a apagar genes que la célula realmente necesita para funcionar con éxito.

Cuando eso ocurre, se pueden silenciar genes supresores de tumores, y el cáncer puede desarrollarse al silenciar alguna constelación de genes supresores de tumores. Llamamos a esto "Fenotipo Metilador de Islas CpG" o "CIMP". Esta metilación anormal del ADN probablemente impulsa del 30 al 40% de todos los cánceres.

Nos dimos cuenta de la importancia del CIMP cuando estudiamos el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario). Encontramos que el 15% de todos los cánceres de colon tenían inestabilidad de microsatélites - en otras palabras, tenían características del cáncer colorrectal del síndrome de Lynch.

Pero sabíamos que el 15% de todos los pacientes con cáncer de colon no podía deberse al síndrome de Lynch. Encontramos que entre estos cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites, solo alrededor del 3% tenía síndrome de Lynch. Otro 12% tenía metilación y silenciamiento de uno de los genes de reparación de errores de apareamiento del ADN - específicamente, el gen MLH1.

Ese tumor de cáncer de colon no solo tiene metilación extensa y tipo de cáncer de colon CIMP. Después de que ocurre la metilación de ese gen durante varios años - por accidente aleatorio, creemos - ambos alelos del gen MLH1 están metilados y silenciados. Ahora se obtiene inestabilidad de microsatélites superpuesta a la metilación génica.

Descubrir el papel del gen MLH1 fue probablemente el primer gran paso adelante en comprender el papel de la metilación en el cáncer de colon. Luego encontramos otros genes supresores de tumores, como el gen P-16 y otros que estaban frecuentemente metilados en cáncer.

Esa fue una gran parte de la investigación epigenética del cáncer: examinar la metilación génica.