Este exhaustivo estudio francés con 6.318 pacientes con esclerosis múltiple en tratamiento con natalizumab demuestra que el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección cerebral grave aunque infrecuente, disminuyó significativamente después de 2013, cuando se implementaron estrategias de manejo del riesgo. Antes de 2013, la incidencia de LMP aumentaba un 45,3% anual, pero después de 2013 disminuyó un 23,0% anual, con una tasa de incidencia global de 2,00 casos por 1000 pacientes-año. Los hallazgos respaldan firmemente la continuación de las pruebas del virus de John Cunningham (VJC) y la monitorización cuidadosa en pacientes que reciben este eficaz tratamiento para la esclerosis múltiple.
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Comprensión del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en el tratamiento con natalizumab para la esclerosis múltiple
Tabla de contenidos
- Introducción: Por qué importa esta investigación
- Métodos del estudio: Cómo se realizó la investigación
- Hallazgos clave: Resultados detallados con todos los números
- Prácticas de mitigación de riesgos: Cómo manejan el riesgo los médicos
- Implicaciones clínicas: Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones del estudio: Lo que la investigación no pudo demostrar
- Recomendaciones para pacientes: Consejos prácticos
- Información de la fuente
Introducción: Por qué importa esta investigación
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección cerebral grave aunque infrecuente, causada por el virus John Cunningham (VJC), que afecta a personas con sistemas inmunitarios debilitados. Para los pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab (comercializado como Tysabri), el riesgo de LMP ha sido la principal preocupación terapéutica desde que se notificaron los primeros casos en 2005.
El natalizumab es muy eficaz para controlar la inflamación de la esclerosis múltiple al impedir que las células inmunitarias entren en el cerebro y la médula espinal. Sin embargo, este mismo mecanismo aumenta la vulnerabilidad a la infección por VJC en el cerebro. Antes de este estudio, los expertos se preguntaban por qué el conocimiento de los factores de riesgo de LMP no había conducido a una disminución de las tasas de infección a pesar de la implementación de estrategias de gestión de riesgos.
Este estudio de registro francés examinó si la incidencia de LMP cambió después de 2013, cuando las directrices de minimización de riesgos se adoptaron ampliamente. Los hallazgos proporcionan evidencia crucial sobre si las prácticas de seguridad actuales protegen eficazmente a los pacientes.
Métodos del estudio: Cómo se realizó la investigación
Los investigadores analizaron datos del Registro Francés de Esclerosis Múltiple (OFSEP) recopilados entre abril de 2007 y diciembre de 2016. Este registro integral incluye información de centros de expertos en esclerosis múltiple y redes de neurólogos en toda Francia, representando a más de la mitad de todos los pacientes con EM del país.
El estudio incluyó a 6.318 pacientes que recibieron al menos una infusión de natalizumab, creando un conjunto de datos sustancial para el análisis. Los pacientes fueron seguidos desde su primera infusión de natalizumab hasta el diagnóstico de LMP, la discontinuación del tratamiento más seis meses (dado que la LMP puede desarrollarse después de suspender el tratamiento), o su última evaluación clínica.
Los investigadores identificaron inicialmente 61 casos potenciales de LMP, pero tras una validación rigurosa que incluyó contactar con los centros de tratamiento para confirmación, confirmaron 45 casos definitivos de LMP según los criterios diagnósticos establecidos. El análisis excluyó casos sospechosos no confirmados y casos ocurridos después de 2016 para garantizar la precisión de los datos.
Los métodos estadísticos incluyeron el cálculo de tasas de incidencia brutas y el uso de modelos de regresión de Poisson para estimar los cambios anuales en el riesgo de LMP, ajustados por sexo y edad al inicio del tratamiento. Los investigadores compararon específicamente los períodos anteriores y posteriores a enero de 2013 para evaluar el impacto de las estrategias de mitigación de riesgos.
Hallazgos clave: Resultados detallados con todos los números
La población del estudio incluyó 6.318 pacientes tratados con natalizumab, siendo el 74,1% (4.682) mujeres. La edad media al inicio de la EM fue de 28,5 años, y los pacientes recibieron natalizumab durante una media de 39,6 meses. Aproximadamente el 21,7% (1.372 pacientes) habían tomado previamente medicamentos inmunosupresores, lo que aumenta el riesgo de LMP.
Durante 22.414 personas-año de exposición a natalizumab (que representa el tiempo total que todos los pacientes estuvieron en tratamiento), los investigadores identificaron 45 casos confirmados de LMP. Esto resultó en una tasa de incidencia global de 2,00 casos por 1000 pacientes-año (IC 95%, 1,46-2,69).
El hallazgo más significativo surgió al comparar períodos de tiempo. Antes de 2013, la incidencia de LMP aumentó dramáticamente un 45,3% cada año (RRI, 1,45; IC 95%, 1,15-1,83; P = ,001). Después de 2013, sin embargo, la tendencia se revirtió drásticamente, con una disminución anual del 23,0% (RRI, 0,77; IC 95%, 0,61-0,97; P = ,03).
Hallazgos adicionales importantes incluyen:
- Los pacientes más jóvenes (menores de 30 años) tenían un riesgo de LMP significativamente menor: más del 80% de reducción en comparación con pacientes mayores
- La mayoría de los casos de LMP ocurrieron después de tratamiento prolongado: 1 caso en el primer año, 3 en el año 2, 5 en el año 3, 18 en el año 4 y 18 después de 4 años
- 8 casos (17,7%) desarrollaron LMP después de suspender natalizumab (5 dentro de los 3 meses, 3 entre 3-6 meses)
- El período de mayor riesgo fue durante el cuarto año de tratamiento, con 6,1 casos por 1000 pacientes (IC 95%, 3,2-8,99)
- El 22,2% de los pacientes con LMP habían tomado previamente inmunosupresores
- La tasa de mortalidad entre los pacientes con LMP fue del 24,4% (11 pacientes)
Aunque los datos de 2017-2018 no se incluyeron completamente en el análisis formal, los investigadores notaron 5 casos de LMP en 2017 y solo 2 en 2018, consistentes con la tendencia decreciente.
Prácticas de mitigación de riesgos: Cómo manejan el riesgo los médicos
Los investigadores encuestaron a 34 centros de tratamiento sobre sus prácticas de gestión del riesgo de LMP, con un 97,1% de respuesta. Los resultados muestran una implementación consistente de medidas de seguridad:
Todos los centros informaron utilizar pruebas de VJC en la atención al paciente, con un 97,1% realizando la prueba al inicio de natalizumab. Para pacientes VJC-negativos, el 90,9% de los centros repiten la prueba cada 6 meses, mientras que el 81,8% realiza monitorización anual con resonancia magnética (RM).
Para pacientes VJC-positivos con niveles de anticuerpos más bajos, el 75% de los centros repiten la prueba cada 6 meses, y el 87,5% aumentan la frecuencia de RM (trimestral o semestral). Para pacientes VJC-positivos de alto riesgo, el 93,1% de los centros realiza RM cada 3 meses, y el 41,9% suspende sistemáticamente natalizumab después de 24 meses de tratamiento.
Tres centros (9,1%) informaron no usar nunca natalizumab en pacientes VJC-positivos, reflejando un enfoque cauteloso de la gestión de riesgos.
Implicaciones clínicas: Qué significa esto para los pacientes
Este estudio proporciona evidencia tranquilizadora de que las estrategias actuales de gestión de riesgos están reduciendo eficazmente la incidencia de LMP entre los usuarios de natalizumab. La disminución anual del 23% en casos de LMP después de 2013 sugiere firmemente que las pruebas de VJC y la monitorización apropiada están protegiendo a los pacientes.
Para los pacientes con EM que están considerando o usando actualmente natalizumab, estos hallazgos respaldan la importancia de las pruebas regulares de VJC y la monitorización con RM. La investigación confirma que los pacientes más jóvenes tienen un riesgo de LMP significativamente menor, lo que puede influir en las decisiones de tratamiento para diferentes grupos de edad.
Los datos también destacan que el riesgo continúa hasta seis meses después de suspender natalizumab, enfatizando la necesidad de vigilancia continua incluso después de la discontinuación del tratamiento. El hallazgo de que la mayoría de los casos de LMP ocurrieron después de varios años de tratamiento refuerza por qué los médicos monitorizan más estrechamente a los pacientes con mayor duración del tratamiento.
Esta investigación valida la práctica actual de gestión estratificada por riesgo, donde la intensidad de la monitorización depende del estado de VJC y los niveles de anticuerpos. Los pacientes pueden confiar en que estas prácticas basadas en evidencia están reduciendo eficazmente las complicaciones graves.
Limitaciones del estudio: Lo que la investigación no pudo demostrar
Aunque este estudio proporciona evidencia convincente, tiene varias limitaciones. Como estudio observacional, puede mostrar asociación pero no demostrar definitivamente que las estrategias de mitigación de riesgos causaron la disminución de la incidencia de LMP. Otros factores podrían haber contribuido al descenso.
La recolección de datos finalizó en 2016 para garantizar precisión, lo que significa que las tendencias más recientes no se capturaron completamente en el análisis formal. Sin embargo, la disminución observada a 2 casos en 2018 sugiere que la tendencia positiva continúa.
El estudio no pudo tener en cuenta todos los posibles factores de confusión que podrían influir en el riesgo de LMP. Además, las estimaciones de probabilidad condicional para duraciones de tratamiento más largas tienen intervalos de confianza amplios debido a que menos pacientes permanecen en tratamiento más allá de cuatro años.
Finalmente, el estudio se realizó en Francia, y las prácticas podrían diferir en otros países, aunque los mecanismos biológicos del riesgo de LMP serían similares en todo el mundo.
Recomendaciones para pacientes: Consejos prácticos
Basándose en esta investigación, los pacientes con EM que usan o consideran natalizumab deberían:
- Asegurar pruebas regulares de VJC según lo recomendado por su neurólogo - típicamente cada 6 meses si inicialmente negativo
- Cumplir con la monitorización programada con RM - generalmente anual para pacientes de menor riesgo, más frecuentemente para mayor riesgo
- Discutir su perfil de riesgo individual con su médico, considerando factores como duración del tratamiento, edad y uso previo de inmunosupresores
- Mantener la vigilancia durante varios meses después de suspender natalizumab, ya que el riesgo de LMP persiste
- Notificar cualquier síntoma neurológico nuevo prontamente a su equipo sanitario, incluyendo cambios en visión, habla, fuerza o coordinación
Recuerde que aunque la LMP es grave, su riesgo ha disminuido significativamente con las estrategias de gestión actuales. El natalizumab sigue siendo un tratamiento altamente eficaz para muchos pacientes con EM, y esta investigación respalda su uso continuado con las medidas de seguridad apropiadas.
Información de la fuente
Título del artículo original: Incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva y estratificación del riesgo entre usuarios de natalizumab en Francia
Autores: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al
Publicación: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares originalmente publicada en JAMA Neurology. Preserva todos los hallazgos significativos, puntos de datos y conclusiones del estudio científico mientras hace la información accesible para pacientes formados.