Comprensión de los síndromes mielodisplásicos (SMD): Guía para pacientes sobre los mecanismos y clasificaciones de la enfermedad

Índice

• Introducción: ¿Qué son los síndromes mielodisplásicos?
• Definiciones y criterios diagnósticos
• Cómo se desarrollan los SMD: la fisiopatología
• Genes impulsores de mutaciones clave en los SMD
• Fisiopatología de subtipos específicos de SMD
• Progresión a leucemia (transformación leucémica)
• Predisposición hereditaria (de línea germinal)
• Qué significa esto para los pacientes: implicaciones clínicas
• Comprensión de las limitaciones
• Información de la fuente

Introducción: ¿Qué son los síndromes mielodisplásicos?

Los síndromes mielodisplásicos, o SMD, son un grupo de cánceres sanguíneos complejos. El término "mielodisplasia" proviene de palabras griegas que significan "formación anormal", lo que describe perfectamente lo que ocurre en la médula ósea de los pacientes con este diagnóstico. Históricamente, en 1982, un grupo internacional de expertos utilizó este término para describir la apariencia anormal de las células formadoras de sangre observada en condiciones preleucémicas.

Nuestra comprensión de los SMD ha evolucionado significativamente, especialmente desde 2001, cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) comenzó a crear un sistema de clasificación que combina el aspecto de las células al microscopio con información genética. Este sistema se ha revisado varias veces, la más reciente en 2016, para ayudar a los médicos a tomar mejores decisiones de tratamiento. Además, se desarrollaron sistemas de puntuación como el Sistema de Puntuación Pronóstica Internacional (IPSS, por sus siglas en inglés) y su versión revisada (IPSS-R) para ayudar a predecir los resultados de los pacientes.

Con la tecnología moderna de secuenciación genética, ahora sabemos que la mayoría de los pacientes con SMD presentan mutaciones genéticas adquiridas (somáticas) estrechamente vinculadas al comportamiento de su enfermedad. Los SMD ocurren principalmente en adultos mayores, con una mediana de edad de aproximadamente 70 años al diagnóstico. La incidencia global se estima en 4 a 5 nuevos casos por 100.000 personas al año. Sin embargo, la incidencia real probablemente sea mayor debido a la infranotificación, y puede llegar a 75 casos por 100.000 entre personas mayores de 70 años.

Definiciones y criterios diagnósticos

El SMD se define como un tipo de cáncer sanguíneo (neoplasia mieloide) caracterizado por varias características clave. Implica la proliferación clonal de células madre sanguíneas, lo que significa que una sola célula genéticamente anormal se multiplica y desplaza a las células sanas. Esto conduce a anomalías genéticas recurrentes, anomalías celulares visibles (displasia morfológica), producción sanguínea ineficaz (hematopoyesis inefectiva), recuentos bajos de células sanguíneas (citopenia periférica) y un alto riesgo de evolucionar a leucemia mieloide aguda (LMA).

Tradicionalmente, los SMD se han clasificado en dos categorías:

• SMD primario: Ocurre sin ningún antecedente conocido de quimioterapia o radioterapia previa.
• SMD relacionado con terapia: Ocurre como una complicación tardía de un tratamiento oncológico previo. Este tipo ahora se incluye en la categoría de la OMS de neoplasias mieloides relacionadas con terapia.

También existen condiciones de superposición, llamadas neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, que presentan características tanto de SMD como de enfermedades donde las células sanguíneas se sobreproliferan. Es importante destacar que existen condiciones precursoras que pueden evolucionar a SMD completo:

• Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (HCPI): Una persona tiene recuentos sanguíneos normales pero porta una mutación somática (con una frecuencia del alelo variante de al menos 2%) en un gen comúnmente vinculado a cánceres sanguíneos.
• Citopenia clonal de significado indeterminado (CCSI): Una persona presenta citopenias inexplicadas (recuentos bajos de células sanguíneas) y una mutación somática (con una frecuencia del alelo variante de al menos 20%) pero aún no cumple los criterios completos de la OMS para un diagnóstico de SMD.

Los criterios diagnósticos centrales para el SMD son citopenias persistentes en una o más líneas celulares y displasia morfológica (al menos 10% de las células con apariencia anormal) en una o más líneas celulares de la médula ósea. Los subtipos específicos de SMD se determinan entonces por el número de líneas celulares displásicas, la presencia de sideroblastos en anillo, el porcentaje de blastos (células inmaduras) y el tipo de anomalía cromosómica encontrada.

Cómo se desarrollan los SMD: la fisiopatología

El desarrollo del SMD es un proceso impulsado por el crecimiento y la diseminación de un clon de células que han adquirido mutaciones genéticas. Estas mutaciones, llamadas "mutaciones conductoras", otorgan a las células anormales una ventaja de supervivencia y crecimiento sobre las células sanas. El proceso puede dividirse en cuatro fases.

Fase 1: Crecimiento inicial del clon. Una mutación conductora inicial ocurre en una única célula madre hematopoyética (una célula madre formadora de sangre). Esto genera un clon local de células madre mutantes y células progenitoras sanguíneas anormales.

Fase 2: HCPI (Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado). Las células madre mutantes migran a través de la sangre y se establecen en diferentes áreas de la médula ósea, formando más clones locales. Cuando estas células mutantes representan al menos el 4% de todas las células de la médula ósea (correspondiente a una frecuencia del alelo variante del 2%), la condición se define como HCPI. La mayoría de las personas con HCPI tienen una mutación en un gen regulador epigenético (DNMT3A, TET2 o ASXL1) y pueden permanecer estables durante años.

Fase 3: SMD o CCSI. La hematopoyesis clonal se expande aún más y se vuelve dominante en la médula ósea. Esto a menudo se asocia con mutaciones somáticas adicionales; para cuando aparece la enfermedad clínica, la mediana de mutaciones es de 2 a 3 por paciente. Esta fase cumple los criterios diagnósticos de SMD o CCSI.

Fase 4: LMA secundaria. La adquisición de más mutaciones conduce a la selección de subclones de células que no pueden madurar adecuadamente. Cuando la proporción de estos blastos inmaduros aumenta al 20% o más, el diagnóstico cambia a leucemia mieloide aguda secundaria (LMA).

La paradoja del SMD es que la mutación fundadora proporciona una ventaja a las células madre, permitiéndoles multiplicarse, pero una desventaja a las células precursoras más maduras, causando que mueran prematuramente y conduciendo a recuentos sanguíneos bajos.

Genes impulsores de mutaciones clave en los SMD

La investigación ha identificado varios grupos de genes que, cuando mutan, pueden impulsar el desarrollo del SMD. Estos genes están involucrados en procesos celulares críticos como el empalme de ARN, la metilación del ADN, la modificación de histonas, la regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la señalización celular y el complejo de cohesina.

Solo seis genes están mutados en al menos el 10% de los pacientes con SMD:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

Muchos otros genes mutan con menor frecuencia. La mayoría de estas mutaciones son de un tipo específico (transiciones de C a T en dinucleótidos CpG), lo que sugiere que simplemente están relacionadas con el proceso de envejecimiento. Las mutaciones en genes del espliceosoma (como SF3B1, SRSF2, U2AF1) suelen ser eventos tempranos que impulsan al clon a la dominancia. Las mutaciones en genes de metilación del ADN y modificación de histonas también impulsan la dominancia clonal, mientras que otras mutaciones contribuyen a la progresión de la enfermedad.

Fisiopatología de subtipos específicos de SMD

Diferentes mutaciones genéticas conducen a diferentes subtipos de SMD, cada uno con sus propias características e implicaciones para los pacientes.

SMD con del(5q) aislada
Este subtipo se inicia por una deleción en el brazo largo del cromosoma 5. Esta deleción conduce a una situación llamada haploinsuficiencia, donde solo hay una copia funcional de varios genes en lugar de dos. Esta falta de material genético explica la expansión clonal de células, la anemia macrocítica (glóbulos rojos grandes) e incluso por qué el medicamento lenalidomida es efectivo para estos pacientes. Específicamente, tener solo una copia del gen CSNK1A1 hace que las células anormales sean más sensibles a la lenalidomida que las células sanas.

SMD con mutación en SF3B1
Este subtipo se caracteriza por la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea, producción ineficaz de glóbulos rojos y anemia macrocítica. Generalmente tiene un pronóstico relativamente bueno, aunque muchos pacientes se vuelven dependientes de transfusiones sanguíneas. La mutación SF3B1 causa errores en el empalme de ARN, conduciendo a la producción de transcritos génicos anormales que a menudo se degradan. Esta producción reducida de proteínas normales afecta a múltiples genes, causando las características de la enfermedad.

SMD con mutaciones en SRSF2 o U2AF1
Los SMD con mutaciones en los genes SRSF2 o U2AF1 a menudo se asocian con un resultado clínico más desfavorable. Estas mutaciones causan errores de empalme diferentes a los de SF3B1, principalmente conduciendo a un uso alterado de exones. Casi siempre se encuentran en combinación con otras mutaciones. Por ejemplo, la comutación SRSF2 (P95H) e IDH2 (R140Q) trabaja conjuntamente para impulsar el cáncer a través de alteraciones coordinadas tanto en el empalme de ARN como en la regulación epigenética.

Progresión a leucemia (transformación leucémica)

La evolución del SMD a leucemia mieloide aguda (LMA) es un proceso de selección clonal. Las mutaciones que impulsan esta transformación pueden estar ya presentes cuando se diagnostica el SMD por primera vez, pero solo se expanden más tarde, típicamente bajo algún tipo de presión selectiva, como la del tratamiento.

El patrón de transformación puede variar. Por ejemplo, el SMD con una mutación SF3B1 a menudo tiene una fase crónica prolongada, y solo una minoría de casos progresa a LMA, generalmente mediante la adquisición de mutaciones adicionales en genes como RUNX1 o EZH2. Por el contrario, los casos de SMD con combinaciones de mutaciones en SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2 o IDH2 a menudo comienzan con un número alto de blastos y progresan gradualmente a LMA, representando un continuo claro entre las dos enfermedades donde el umbral del 20% de blastos es el principal factor distintivo.

Predisposición hereditaria (de línea germinal)

Aunque los SMD son principalmente enfermedades esporádicas de adultos mayores, existe evidencia creciente de que una porción de pacientes tiene una predisposición hereditaria a desarrollar cánceres mieloides. Esto se observa con mayor frecuencia, aunque no exclusivamente, en pacientes menores de 50 años. Esto destaca la importancia del historial familiar y el asesoramiento genético en ciertos casos.

Qué significa esto para los pacientes: implicaciones clínicas

Esta comprensión científica detallada tiene implicaciones directas y significativas para la atención del paciente.

Diagnóstico de precisión: La clasificación moderna de la OMS, que incorpora pruebas genéticas, permite un diagnóstico mucho más preciso que nunca. Conocer la composición genética específica de su SMD ayuda a los médicos a clasificar con precisión la enfermedad y predecir su probable comportamiento.

Estratificación pronóstica: Herramientas como el sistema de puntuación IPSS-R, ahora mejorado con información genética, ayudan a los médicos a estimar el pronóstico de un paciente. Esto incluye predecir el riesgo de progresión de la enfermedad a leucemia mieloide aguda (LMA) y la supervivencia global. Esta información es crucial para tomar decisiones sobre la intensidad del tratamiento de la enfermedad.

Decisiones terapéuticas: La genética puede guiar directamente el tratamiento. El ejemplo más claro son los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) con deleción aislada del(5q), que a menudo responden excepcionalmente bien al fármaco lenalidomida. Comprender que otras mutaciones (como las del gen TP53) se asocian con una peor respuesta al tratamiento puede ayudar a manejar las expectativas y orientar las decisiones hacia ensayos clínicos o terapias más agresivas como el trasplante de células madre.

Seguimiento e intervención temprana: Comprender la progresión escalonada desde entidades como la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, por sus siglas en inglés) y la citopenia de significado incierto (CCUS, por sus siglas en inglés) hasta un SMD en toda regla abre la puerta al seguimiento de individuos de alto riesgo y a una posible intervención más temprana para prevenir la progresión.

Desarrollo de nuevas terapias: Al identificar los errores genéticos específicos que causan el SMD, los investigadores pueden desarrollar terapias dirigidas diseñadas para corregir o contrarrestar esos errores específicos, lo que conducirá a tratamientos más eficaces y menos tóxicos en el futuro.

Comprensión de las limitaciones

Aunque esta revisión proporciona una visión general exhaustiva, es importante entender su contexto. Como artículo de revisión, sintetiza el conocimiento existente pero no presenta datos nuevos ni originales de ensayos clínicos. El campo de la genética del SMD evoluciona rápidamente; aún se están descubriendo nuevos genes e interacciones, y su significado clínico completo no siempre está claro para cada paciente. Además, la complejidad de las interacciones genéticas implica que predecir el curso exacto de la enfermedad para un individuo sigue siendo un reto. Por último, el acceso a las pruebas genéticas avanzadas descritas puede ser limitado en algunos centros de tratamiento.

Información de la fuente

Título del artículo original: Síndromes mielodisplásicos
Autor: Mario Cazzola, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine (1 de octubre de 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares de una revista médica líder. Su finalidad es educativa, para ayudar a los pacientes a comprender su diagnóstico, y debe ser discutido con un profesional sanitario para obtener asesoramiento médico personal.