Esta revisión exhaustiva examina los tumores neuroendocrinos de pulmón (TNEP), un grupo de cánceres poco frecuentes que se desarrollan a partir de células nervioso-hormonales especializadas en los pulmones. Los investigadores analizaron 78 estudios para comprender estos tumores complejos, que abarcan desde carcinoides típicos de crecimiento lento hasta el cáncer de pulmón de células pequeñas altamente agresivo. El artículo revela hallazgos importantes sobre el diagnóstico, los marcadores moleculares, los enfoques de tratamiento y cómo estos tumores se comportan de manera diferente según sus características específicas, destacando que una clasificación adecuada es crucial para determinar la mejor estrategia terapéutica y predecir los resultados.
Comprensión de los tumores neuroendocrinos pulmonares: una guía integral para pacientes
Tabla de contenidos
- Introducción a los tumores neuroendocrinos pulmonares
- Metodología de la investigación
- Epidemiología de estos tumores
- Tipos y grados de los tumores neuroendocrinos pulmonares
- Lesiones precursoras
- Síntomas y características clínicas
- Sistema de estadificación
- Características moleculares y biológicas
- Enfoques diagnósticos
- Opciones de tratamiento
- Implicaciones clínicas para pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para pacientes
- Fuentes de información
Introducción a los tumores neuroendocrinos pulmonares
Los tumores neuroendocrinos pulmonares (TNEP) constituyen un grupo de neoplasias poco frecuentes que se desarrollan a partir de células especializadas denominadas células neuroendocrinas. Estas células presentan características tanto de células nerviosas como de células productoras de hormonas, y en los pulmones se conocen como células de Kulchitsky o células argentafines.
Estos tumores fueron descritos por primera vez a principios del siglo XX por Siegfried Oberndorfer, quien observó que tendían a crecer más lentamente que los cánceres típicos. El pulmón es de hecho la segunda localización más frecuente de tumores neuroendocrinos en el organismo, después del tracto gastrointestinal. Los TNEP representan aproximadamente el 25% de todos los tumores neuroendocrinos y alrededor del 1-2% de todos los cánceres de pulmón, aunque algunos expertos consideran que podrían constituir hasta el 20% de los casos de cáncer pulmonar.
Lo que hace especialmente complejos estos tumores es su enorme variabilidad. Abarcan desde neoplasias de crecimiento muy lento y poco agresivas hasta cánceres extremadamente agresivos que se diseminan rápidamente. Este amplio espectro de comportamiento implica que el diagnóstico y la clasificación precisos son absolutamente esenciales para determinar el enfoque terapéutico adecuado y predecir los resultados.
Metodología de la investigación
Este artículo se basa en una revisión sistemática de la literatura médica disponible publicada entre 1981 y 2020. Los investigadores comenzaron buscando en bases de datos médicas utilizando palabras clave específicas relacionadas con tumores neuroendocrinos pulmonares.
Inicialmente, identificaron 103 estudios potencialmente relevantes. Tras aplicar criterios estrictos —incluyendo la exclusión de artículos no escritos en inglés y aquellos cuyo texto completo no estaba disponible— redujeron la selección a 78 estudios de alta calidad que fueron analizados exhaustivamente para esta revisión integral.
El equipo investigador incluyó especialistas de diversas áreas médicas como cirugía torácica, medicina interna, cirugía cardiovascular, anestesiología y ginecología, reuniendo así experiencia multidisciplinar para ofrecer una visión completa de estos tumores complejos.
Epidemiología de estos tumores
Los tumores neuroendocrinos pulmonares se consideran neoplasias poco frecuentes. Las tasas de incidencia varían según el tipo específico de tumor:
- Los carcinoides pulmonares presentan una incidencia de 0,2-2 casos por 100.000 personas tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea
- Investigaciones han mostrado un aumento alarmante de la incidencia de hasta el 6% anual para los TNEP
- Un estudio estadounidense entre 2004-2014 encontró un incremento anual del 7% en casos de TNEP
- Otro estudio estadounidense demostró que la incidencia aumentó de 1,09 por 100.000 en 1990 a 5,25 por 100.000 en 2004
Este aumento parece estar principalmente impulsado por más casos de tumores carcinoides más que por los tipos más agresivos. Los tumores pulmonares en general consisten en un 75-80% de tumores neuroendocrinos, con la siguiente distribución:
- 1-2% son tumores carcinoides
- 3% son carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG)
- 15-20% son cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)
Los carcinoides pulmonares suelen aparecer entre la 4.ª y 6.ª década de vida, con una mediana de edad de 45 años. Curiosamente, son los tumores primarios de pulmón más frecuentes en niños y adolescentes. A diferencia de otros cánceres pulmonares, el tabaquismo no es un factor de riesgo significativo para los tumores carcinoides, aunque está fuertemente asociado con el CPCP y el CNECG.
Los carcinoides típicos son aproximadamente 10 veces más frecuentes que los atípicos, pero los carcinoides atípicos metastatizan en el 50% de los casos. Aproximadamente el 28% de los pacientes con TNEP presentan metástasis sincrónicas (diseminación cancerosa detectada al mismo tiempo que el tumor primario) en el momento del diagnóstico.
Tipos y grados de los tumores neuroendocrinos pulmonares
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido un sistema de clasificación que agrupa los tumores neuroendocrinos pulmonares en cuatro categorías principales basadas en características microscópicas específicas:
Carcinoide típico (CT): Son tumores con apariencia carcinoide al microscopio, con menos de 2 divisiones celulares (mitosis) por área de 2 mm² (equivalente a 10 campos de alto aumento), sin necrosis (tejido muerto) y tamaño de 0,5 cm o mayor.
Carcinoide atípico (CA): Presentan morfología carcinoide pero con 2-10 mitosis por 2 mm² o presencia de necrosis (típicamente en patrón focal).
Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG): Muestran patrones neuroendocrinos (agrupaciones en organoides, empalizadas, células trabeculares) con alta tasa mitótica de más de 11 por 2 mm² (mediana de 70), frecuentemente con grandes áreas de necrosis. Las células son grandes con baja relación núcleo-citoplasma.
Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP): Están compuestos por células pequeñas con escaso citoplasma, cromatina finamente granular, nucleolos ausentes y tasa mitótica muy alta (mediana de 80 por 2 mm²) con frecuentes zonas extensas de necrosis.
En 2018, expertos de la OMS y la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer establecieron un sistema de gradación:
- G1: Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide típico)
- G2: Carcinoma neuroendocrino moderadamente diferenciado (carcinoide atípico)
- G3: Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (incluye CNECG y CPCP)
Algunos investigadores han propuesto categorizar further los tumores neuroendocrinos de alto grado en tres tipos basados en características moleculares: tumores neuroendocrinos primarios agresivos de alto grado (70-75% del CPCP), tumores neuroendocrinos secundarios de alto grado (20-25% de los TNEP) y tumores neuroendocrinos indolentes (5% de los TNEP, incluyendo algunos carcinoides en mujeres y pacientes jóvenes).
Lesiones precursoras
La investigación sugiere que algunos TNEP pueden desarrollarse a partir de condiciones preexistentes denominadas lesiones precursoras. La más reconocida de estas es la hiperplasia de células neuroendocrinas pulmonares, que se encuentra frecuentemente en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como bronquiectasias, bronquiolitis obliterante y enfermedad pulmonar intersticial.
En aproximadamente el 25% de los casos de tumor carcinoide, los médicos encuentran hiperplasia neuroendocrina en el tejido pulmonar circundante al tumor. Cuando esta proliferación celular forma nódulos menores de 0,5 cm, se denomina "tumorlete". Estos no muestran mitosis ni necrosis al microscopio y presentan un índice Ki67 bajo (marcador de proliferación celular).
Otra condición denominada hiperplasia neuroendocrina celular difusa idiopática (HNECDI) implica fibrosis y pequeños agregados nodulares de células neuroendocrinas. Esta condición aparece más frecuentemente en mujeres y pacientes con bronquiolitis obliterante. Aproximadamente el 5% de los casos de carcinoide típico y atípico se asocian con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM-1), un síndrome genético.
Algunos tumores muestran "diferenciación multidireccional", lo que significa que contienen diferentes tipos de células como células productoras de moco o células escamosas junto con los componentes neuroendocrinos, lo que explica las formas mixtas de TNEP que a veces ocurren.
Síntomas y características clínicas
Los síntomas que experimentan los pacientes con TNEP dependen de la localización, tipo, tamaño y grado de agresividad del tumor. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de los tumores carcinoides incluyen:
- Tos
- Dificultad respiratoria (disnea)
- Infecciones respiratorias recurrentes
- Expectoración con sangre (hemoptisis)
Los TNEP periféricos (aquellos localizados más distalmente en los pulmones) son generalmente asintomáticos y suelen descubrirse incidentalmente durante pruebas de imagen por otras razones. Según su actividad hormonal, estos tumores se clasifican en dos categorías:
Tumores funcionantes (secretantes): Producen hormonas o precursores hormonales. Más del 90% de los TNEP son no funcionantes, pero cuando secretan hormonas, pueden causar síndromes específicos:
- Secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) que conduce al síndrome de Cushing
- Secreción de hormona antidiurética (ADH) causando síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD)
- Secreción de serotonina que lleva al síndrome carcinoide
Tumores no funcionantes: No producen hormonas significativas.
Algunos síndromes paraneoplásicos (condiciones causadas por el cáncer pero no por invasión tumoral directa) se asocian con TNEP, incluyendo el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y el síndrome cerebeloso con encefalitis límbica.
Sistema de estadificación
La estadificación de los tumores neuroendocrinos pulmonares sigue el mismo sistema TNM utilizado para otros cánceres de pulmón, según recomienda la 7.ª edición de la Unión Internacional para el Control del Cáncer/Comité Conjunto Americano del Cáncer (UICC/AJCC). Este sistema se aplica a todos los tipos de TNEP incluyendo carcinoide típico, carcinoide atípico, CNECG y CPCP.
El sistema TNM evalúa tres aspectos:
- T (Tumor): Tamaño y extensión del tumor principal
- N (Ganglios): Si el cáncer se ha diseminado a ganglios linfáticos cercanos
- M (Metástasis): Si el cáncer se ha diseminado a órganos distantes
Esta estadificación es crucial porque ayuda a determinar las opciones de tratamiento y predecir el pronóstico. Todos los tipos de TNEP pueden metastatizar a ganglios linfáticos y otros órganos, aunque la probabilidad varía significativamente según el tipo de tumor.
Características moleculares y biológicas
Comprender las características moleculares de los TNEP se ha vuelto cada vez más importante para el diagnóstico y tratamiento. Los marcadores inmunológicos ayudan a los médicos a diferenciar entre tipos tumorales:
Los marcadores más utilizados incluyen cromogranina A, sinaptofisina, CD56 y enolasa neuronal específica (ENE). El antígeno Ki-67 es particularmente útil para distinguir entre tumores neuroendocrinos bien diferenciados y pobremente diferenciados. Los investigadores han encontrado que considerar los niveles de Ki-67 junto con el índice mitótico y la presencia de necrosis conduce a un diagnóstico más preciso.
Algunos estudios han identificado una categoría de "carcinoide altamente proliferativo" con Ki-67 superior al 20% pero índice mitótico inferior a 10 por mm². Los marcadores específicos de localización incluyen TTF1 para tumores pulmonares, CDX2 para tumores intestinales, e ISL y PAX8 para tumores pancreáticos y rectales.
Los estudios genéticos han revelado patrones importantes:
- El CPCP resulta positivo para TTF1 en más del 90% de los casos
- Las mutaciones de los genes TP53 y RB1 ayudan a diferenciar subtipos de CNECG
- La pérdida de RB1 ocurre en el 80-100% de los tumores neuroendocrinos de alto grado
- Se han identificado dos subtipos moleculares de CNECG: Tipo I con mutaciones de TP53 y STK11/KEAP1 (37% de casos), y Tipo II con inactivación de TP53 y RB1 (42% de casos)
PD-L1, una proteína que ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmunitario, está presente en el 10,4% de los casos de CNECG y el 5,8% de los casos de CPCP, pero no en los carcinoides bronquiales. Esto tiene importantes implicaciones para los tratamientos de inmunoterapia.
Otros marcadores prometedores que se están estudiando incluyen las citocinas CXCL-12 para los carcinoides atípicos, la estatinina-1 para los tumores de alto grado, la nestina para diferenciar el carcinoma neuroendocrino de célula grande (CNECG) de los carcinoides, y la expresión del gen DLL3 en el CNECG y el carcinoma microcítico de pulmón (CMP).
Los análisis de sangre que muestran niveles bajos de 5-HIAA (un producto de degradación de la serotonina) con niveles elevados de cromogranina A pueden indicar un peor pronóstico. Los marcadores de inflamación como el índice neutrófilo-linfocito (INL) y la lactato deshidrogenasa (LDH) también pueden aportar información pronóstica.
Enfoques diagnósticos
El diagnóstico de los tumores neuroendocrinos pulmonares (TNEP) requiere un enfoque multifacético. Más del 40% de los casos se descubren de forma accidental durante radiografías de tórax rutinarias. La técnica de imagen de referencia es la tomografía computarizada (TC) torácica con contraste.
Para una mejor detección de los TNEP bien diferenciados, la tomografía computarizada por emisión de fotón único con el trazador 99mTc-Tektrotyd, que se dirige a los receptores de somatostatina, ha demostrado ser muy eficaz. Para los TNEP de bajo grado, la tomografía por emisión de positrones con 68Ga-DOTANOC (PET-TC) muestra una sensibilidad superior.
La PET-TC con 18-fluorodesoxiglucosa es más útil para detectar los TNEP de grado bajo e intermedio, con una sensibilidad equivalente a otras técnicas de PET. La PET de receptores de somatostatina es especialmente valiosa para identificar enfermedad metastásica.
La broncoscopia es extremadamente útil para diagnosticar todas las formas de TNEP, especialmente aquellos con afectación bronquial. Es un procedimiento seguro y sigue siendo el método más utilizado para obtener muestras de tejido para el diagnóstico definitivo.
El proceso diagnóstico suele incluir:
- Estudios de imagen para localizar el tumor
- Biopsia para obtener muestras de tejido
- Examen microscópico por un patólogo
- Tinción inmunohistoquímica para identificar marcadores específicos
- En ocasiones, pruebas genéticas para guiar las decisiones de tratamiento
Opciones de tratamiento
El objetivo principal del tratamiento para los TNEP localizados es la extirpación quirúrgica completa siempre que sea posible. El enfoque quirúrgico específico depende de factores como el tamaño, la localización y el tipo de tumor.
Para los TNEP avanzados que no pueden extirparse completamente mediante cirugía, las opciones de tratamiento incluyen:
- Análogos de somatostatina para controlar los síntomas relacionados con hormonas
- Everolimus para tumores progresivos
- Terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (TRRP) para tumores que expresan receptores de somatostatina
- Regímenes de quimioterapia similares a los utilizados para el carcinoma microcítico de pulmón
- Inmunoterapia para tumores que expresan PD-L1
La planificación del tratamiento requiere un equipo multidisciplinar que incluya cirujanos torácicos, oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos, neumólogos y patólogos para crear estrategias de tratamiento individualizadas basadas en las características del tumor y la salud general del paciente.
Qué significa esto para los pacientes
Esta revisión exhaustiva destaca varios puntos importantes para los pacientes diagnosticados con tumores neuroendocrinos pulmonares:
En primer lugar, es crucial comprender que los TNEP representan un grupo diverso de tumores con comportamientos y resultados muy diferentes. Obtener un diagnóstico preciso del tipo y grado específico de tumor es esencial para determinar el enfoque de tratamiento más apropiado.
En segundo lugar, la creciente incidencia de estos tumores significa que se está prestando más atención a la investigación para comprenderlos y desarrollar mejores tratamientos. La caracterización molecular de estos tumores está conduciendo a terapias más dirigidas que pueden mejorar los resultados y reducir los efectos secundarios.
En tercer lugar, la naturaleza compleja de estos tumores requiere atención en centros con experiencia en el manejo de tumores neuroendocrinos. El enfoque multidisciplinar que involucra a múltiples especialistas garantiza que todos los aspectos de la enfermedad se aborden de manera integral.
Finalmente, los pacientes deben saber que las estrategias de tratamiento evolucionan continuamente a medida que la investigación revela nuevos conocimientos sobre estos tumores. Participar en ensayos clínicos cuando sea apropiado puede proporcionar acceso a tratamientos de vanguardia mientras se contribuye al conocimiento médico.
Limitaciones del estudio
Aunque esta revisión proporciona información valiosa, es importante reconocer sus limitaciones. Como revisión bibliográfica y no investigación original, está sujeta a sesgo de publicación—la tendencia a que los estudios con resultados positivos se publiquen con más frecuencia que aquellos con hallazgos negativos.
Los estudios incluidos abarcan cuatro décadas, durante las cuales los criterios diagnósticos, los sistemas de clasificación y los enfoques de tratamiento han evolucionado significativamente. Esta heterogeneidad hace que las comparaciones directas entre estudios antiguos y nuevos sean desafiantes.
Adicionalmente, la rareza de estos tumores significa que la mayoría de los estudios incluyeron un número relativamente pequeño de pacientes, lo que puede limitar la potencia estadística de los hallazgos. Muchos estudios fueron retrospectivos (analizando datos existentes) en lugar de prospectivos (siguiendo pacientes en el tiempo), lo que introduce posibles sesgos.
Finalmente, los rápidos avances en las pruebas moleculares y las terapias dirigidas significan que parte de la información, particularmente en relación con los enfoques de tratamiento, puede quedar obsoleta relativamente rápido a medida que surgen nuevas investigaciones.
Recomendaciones para pacientes
Basado en esta revisión exhaustiva, aquí hay recomendaciones importantes para pacientes:
- Busque atención especializada: Dada la complejidad y rareza de los TNEP, se recomienda encarecidamente el tratamiento en centros con experiencia en tumores neuroendocrinos.
- Asegure pruebas exhaustivas: Asegúrese de que su evaluación diagnóstica incluya tinciones inmunohistoquímicas apropiadas y potencialmente pruebas moleculares para clasificar con precisión su tumor.
- Discuta todas las opciones de tratamiento: Según su tipo y estadio tumoral específico, discuta opciones quirúrgicas, terapias médicas y tratamientos emergentes como terapias dirigidas e inmunoterapia.
- Considere asesoramiento genético: Dado que aproximadamente el 5% de los casos de carcinoide están asociados con el síndrome MEN-1, el asesoramiento genético puede ser apropiado, especialmente si tiene antecedentes familiares de trastornos endocrinos.
- Pregunte sobre ensayos clínicos: Infórmese sobre los ensayos clínicos disponibles que podrían ofrecer acceso a nuevos tratamientos prometedores.
- Busque apoyo: Conéctese con organizaciones de apoyo para pacientes centradas en tumores neuroendocrinos para obtener recursos adicionales y apoyo comunitario.
- Mantenga el seguimiento: Estos tumores requieren monitorización a largo plazo incluso después de un tratamiento inicial exitoso, ya que algunos pueden reaparecer años después.
Información de la fuente
Título del artículo original: Tumores neuroendocrinos pulmonares: Una revisión sistemática de la literatura (Revisión)
Autores: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa
Publicación: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022
Recibido: 25 de junio de 2021; Aceptado: 27 de julio de 2021
DOI: 10.3892/etm.2021.11099
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y fue desarrollado para ayudar a los pacientes a comprender información médica compleja sobre tumores neuroendocrinos pulmonares. Consulte siempre con su equipo de atención médica para obtener asesoramiento adaptado a su situación específica.