Comprensión de la Tolerancia Inmunológica: Nueva Esperanza para las Enfermedades Autoinmunes y los Trasplantes de Órganos

Tabla de Contenidos

• Introducción: El Desafío del Equilibrio Inmunológico
• Cómo Mantiene su Cuerpo la Tolerancia Inmunológica
• El Timo: Centro de Entrenamiento Inmunológico de su Cuerpo
• Tolerancia Periférica: Sistema de Seguridad de Respaldo
• Células T Reguladoras: Los Pacificadores de su Cuerpo
• Nuevas Terapias Inductoras de Tolerancia
• Aplicaciones e Implicaciones Clínicas
• Limitaciones y Desafíos del Estudio
• Recomendaciones para Pacientes
• Información de la Fuente

Introducción: El Desafío del Equilibrio Inmunológico

Durante décadas, los científicos han intentado comprender cómo nuestro sistema inmunológico aprende a distinguir entre invasores externos y nuestros propios tejidos, un proceso denominado tolerancia inmunológica. Cuando este sistema falla, puede conducir a afecciones graves como alergias alimentarias, enfermedades autoinmunes (donde el cuerpo se ataca a sí mismo) y rechazo de trasplantes de órganos.

Aunque los primeros experimentos en tolerancia comenzaron en la década de 1950, el desarrollo de tratamientos efectivos ha resultado desafiante a pesar de los avances en la comprensión de cómo funciona nuestro sistema inmunológico. Sin embargo, avances recientes han llevado a nuevas terapias exitosas para el trasplante de órganos, afecciones alérgicas y enfermedades autoinmunes.

Nuevos fármacos peptídicos, anticuerpos que se dirigen a células inmunitarias específicas y terapias celulares ofrecen ahora la posibilidad de tratamientos a corto plazo que brindan beneficios a largo plazo, eliminando potencialmente la necesidad de medicación continua. Esto representa un cambio importante respecto a los enfoques tradicionales que requerían inmunosupresión de por vida con efectos secundarios significativos.

Cómo Mantiene su Cuerpo la Tolerancia Inmunológica

Su sistema inmunológico utiliza múltiples mecanismos sofisticados para mantener la tolerancia. El término "no respuesta" en la tolerancia inmunológica se refiere a varios estados protectores donde las células inmunitarias potencialmente dañinas son desactivadas, eliminadas o convertidas en células protectoras mediante células reguladoras, cambios en el desarrollo celular o barreras inmunitarias.

Los enfoques actuales para desarrollar fármacos inductores de tolerancia buscan tratar y prevenir enfermedades alérgicas y autoinmunes, permitiendo al mismo tiempo el trasplante de órganos y tejidos sin inmunosupresión de por vida. Algunas de las terapias más exitosas recientemente rompen la tolerancia para tratar cánceres que se ocultan detrás de señales tolerogénicas, aunque estos tratamientos a veces pueden desencadenar enfermedades autoinmunes.

Este delicado equilibrio entre romper la tolerancia para tratar tumores y mantener la homeostasis inmunológica general subraya la complejidad de la regulación inmunológica. La revisión se centra específicamente en las células T y su doble papel tanto en causar como en suprimir reacciones inmunitarias, ya que representan objetivos prometedores para nuevas terapias.

El Timo: Centro de Entrenamiento Inmunológico de su Cuerpo

La glándula timo sirve como lugar de nacimiento y campo de entrenamiento para las células T, que son glóbulos blancos cruciales que coordinan las respuestas inmunitarias. A principios de la década de 1960, los investigadores identificaron dos tipos distintos de células inmunitarias: células T y células B, que forman la base de nuestro sistema inmunológico adaptativo.

Las células T realizan varias funciones críticas: ayudan a las células B a producir anticuerpos, matan directamente tejidos infectados o extraños y regulan las respuestas inmunitarias. Cada célula T tiene un receptor único capaz de reconocer objetivos específicos; esta diversidad permite que su sistema inmunológico responda a innumerables amenazas potenciales.

El proceso de desarrollo de las células T implica dos pasos de selección cruciales en el timo. Primero, la selección positiva asegura que las células T puedan reconocer partículas extrañas presentadas por las propias moléculas MHC del cuerpo (moléculas del complejo principal de histocompatibilidad que muestran fragmentos de proteínas a las células inmunitarias).

Segundo, la selección negativa elimina las células T que reaccionan con demasiada fuerza contra sus propios tejidos. Células especializadas llamadas células epiteliales tímicas medulares (mTEC, por sus siglas en inglés) expresan una proteína llamada AIRE (regulador autoinmune) que les permite mostrar miles de proteínas específicas de tejido a las células T en desarrollo, eliminando efectivamente las células autorreactivas.

La importancia crítica de este proceso se demuestra con el síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS1), una afección autoinmune multiorgánica grave que ocurre en personas con mutaciones del gen AIRE. Esto muestra cuán central es la educación tímica para prevenir enfermedades autoinmunes.

Tolerancia Periférica: Sistema de Seguridad de Respaldo

A pesar de la eficiencia del timo, algunas células T autorreactivas escapan a la periferia, requiriendo mecanismos de seguridad adicionales. La tolerancia periférica involucra múltiples tipos celulares y procesos que controlan las respuestas inmunitarias fuera del timo.

La activación de las células T requiere dos señales: primero a través del receptor de la célula T reconociendo su objetivo, y segundo a través de moléculas coestimuladoras como CD28 interactuando con CD80/CD86 en células presentadoras de antígeno. Bloquear estas vías coestimuladoras puede inducir tolerancia antígeno-específica, como se ha demostrado en modelos animales de trastornos autoinmunes y trasplantes.

Igualmente importantes son las vías de puntos de control que detienen la activación inmunitaria. Moléculas como CTLA-4 y PD-1 (muerte programada 1) actúan como frenos del sistema inmunológico. Cuando estos puntos de control se inhiben, como en la inmunoterapia contra el cáncer, la autoinmunidad puede empeorar, demostrando su papel en el mantenimiento de la tolerancia.

Los inhibidores de puntos de control han revolucionado el tratamiento del cáncer para afecciones como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero también pueden causar efectos secundarios autoinmunes, destacando el delicado equilibrio entre inmunidad efectiva y autoinmunidad dañina.

Células T Reguladoras: Los Pacificadores de su Cuerpo

Células especializadas llamadas células T reguladoras (Treg) juegan un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Estas células se desarrollan a partir de células T autorreactivas que expresan una proteína de control maestro llamada FOXP3 (forkhead box P3), que las programa para suprimir en lugar de atacar.

Existen dos tipos principales de Treg: Treg derivadas del timo (tTreg) que se desarrollan en el timo durante la selección negativa, y Treg derivadas periféricamente (pTreg) que se desarrollan en tejidos a partir de células T convencionales expuestas a factores supresores. La combinación de estos tipos celulares, junto con otras células reguladoras, proporciona una amplia protección contra reacciones autoinmunes.

La alteración de la función de FOXP3, ya sea por mutaciones genéticas (como en el síndrome IPEX) o interferencia farmacológica, conduce a trastornos autoinmunes graves que a menudo son fatales en la primera infancia sin trasplante de médula ósea. Esto demuestra la importancia crítica de las Treg en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica.

Las Treg emplean múltiples mecanismos de supresión: expresan altos niveles de CTLA-4 que bloquea la coestimulación, producen citocinas antiinflamatorias como la interleucina-10 y TGF-β (factor de crecimiento transformante beta), y pueden convertir ATP en adenosina que suprime las respuestas inmunitarias. También influyen en el microbioma intestinal, y productos microbianos como los ácidos grasos de cadena corta pueden mejorar su función.

Nuevas Terapias Inductoras de Tolerancia

Históricamente, las enfermedades autoinmunes y el rechazo de trasplantes se trataban con inmunosupresores amplios que conllevaban efectos secundarios significativos. Los nuevos enfoques apuntan a una inducción de tolerancia más dirigida sin terapia continua.

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede "reiniciar" el sistema inmunológico eliminando células autorreactivas y permitiendo que nuevas células inmunitarias desarrollen tolerancia durante la recuperación. El TCMH autólogo ha mostrado promesa para detener la progresión de la esclerosis múltiple, mientras que combinar TCMH autólogo y derivado de donante puede crear tolerancia duradera a los tejidos del donante manteniendo la función inmunológica.

Enfoques de depleción de células inmunitarias usando anticuerpos como alemtuzumab (anti-CD52), rituximab, ocrelizumab y obinutuzumab (que se dirigen a células B) han ralentizado exitosamente la progresión de la enfermedad en algunas afecciones autoinmunes. Estos tratamientos funcionan en parte eliminando células B autorreactivas que presentan eficientemente autoantígenos a las células T.

Enfoques adicionales incluyen bloqueo coestimulatorio usando anticuerpos monoclonales y formas solubles de receptores de puntos de control, agonistas de puntos de control para enfermedades autoinmunes, y manipulación de células T reguladoras mediante expansión o administración terapéutica.

Aplicaciones e Implicaciones Clínicas

La nueva comprensión de los mecanismos de tolerancia inmunológica tiene implicaciones significativas para pacientes con enfermedades autoinmunes, alergias y aquellos que requieren trasplantes de órganos. En lugar de inmunosupresión de por vida con sus riesgos asociados, tratamientos inductores de tolerancia a corto plazo pueden proporcionar beneficios a largo plazo.

Para pacientes con cáncer, los inhibidores de puntos de control han transformado los resultados del tratamiento pero vienen con efectos secundarios autoinmunes que requieren manejo cuidadoso. Comprender el equilibrio entre romper la tolerancia para atacar tumores y mantener la homeostasis inmunológica general es crucial para optimizar estas terapias.

La conexión entre el sistema inmunológico y el microbioma intestinal abre nuevas posibilidades terapéuticas. Productos microbianos como los ácidos grasos de cadena corta pueden mejorar la función de las células T reguladoras, sugiriendo que las intervenciones dietéticas podrían complementar los tratamientos médicos para trastornos inmunológicos.

Los cambios relacionados con la edad en los mecanismos de tolerancia sugieren que los enfoques de tratamiento podrían necesitar diferir entre niños y adultos, volviéndose las vías de tolerancia periférica más importantes a medida que el timo se involuciona en la edad adulta.

Limitaciones y Desafíos del Estudio

Aunque se ha progresado significativamente, varios desafíos permanecen en trasladar la investigación de tolerancia a la práctica clínica. Muchos enfoques exitosos en modelos animales aún no han demostrado eficacia similar en ensayos humanos.

La variabilidad individual en respuestas inmunitarias y antecedentes genéticos significa que las estrategias inductoras de tolerancia pueden necesitar personalizarse. La complejidad de la regulación inmunológica que involucra múltiples vías redundantes hace que dirigirse a componentes individuales sea desafiante.

Los datos de seguridad a largo plazo para enfoques inductores de tolerancia más nuevos aún son limitados, particularmente respecto al riesgo de cáncer por modulación inmunológica prolongada. El delicado equilibrio entre inmunidad efectiva y tolerancia significa que las intervenciones deben calibrarse cuidadosamente para evitar inmunosupresión excesiva o autoinmunidad.

Adicionalmente, la mayoría de los enfoques actuales aún requieren alguna forma de supresión o acondicionamiento inmunológico inicial, que conlleva sus propios riesgos y efectos secundarios. Desarrollar métodos de inducción de tolerancia menos invasivos sigue siendo una meta importante.

Recomendaciones para Pacientes

Para pacientes que enfrentan afecciones autoinmunes, alergias o trasplantes de órganos, estos avances en la comprensión de la tolerancia inmunológica ofrecen esperanza para tratamientos más dirigidos y efectivos con menos efectos secundarios. Esto es lo que los pacientes deben saber:

1. Analice las nuevas opciones de tratamiento con su profesional sanitario, incluyendo si podría ser candidato para las nuevas terapias inductoras de tolerancia en lugar de los inmunosupresores amplios tradicionales.
2. Comprenda el equilibrio entre activación e inmunosupresión—los tratamientos que potencian la inmunidad contra el cáncer podrían aumentar el riesgo autoinmune, mientras que los que suprimen la autoinmunidad podrían afectar a la vigilancia oncológica.
3. Tenga en cuenta la conexión intestino-inmunidad—investigaciones recientes sugieren que la dieta y la salud del microbioma pueden influir en la tolerancia inmunológica, por lo que debe analizar enfoques nutricionales con su equipo asistencial.
4. Participe en ensayos clínicos cuando sea apropiado, ya que muchos enfoques nuevos inductores de tolerancia aún están en desarrollo y necesitan voluntarios para avanzar.
5. Vigile los efectos secundarios cuidadosamente con cualquier tratamiento inmunomodulador, y notifique cualquier síntoma nuevo inmediatamente a su profesional sanitario.

Aunque estos avances son prometedores, los pacientes deben colaborar estrechamente con su equipo médico para determinar el enfoque más apropiado para su diagnóstico específico, considerando factores como la gravedad de la enfermedad, los antecedentes de tratamiento y el estado de salud general.

Información de la fuente

Título del artículo original: Tolerance in the Age of Immunotherapy

Autores: Jeffrey A. Bluestone, Ph.D., y Mark Anderson, M.D., Ph.D.

Publicación: The New England Journal of Medicine, 17 de septiembre de 2020

DOI: 10.1056/NEJMra1911109

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesibles conceptos inmunológicos complejos a pacientes formados, conservando todo el contenido científico significativo de la publicación original.