Esta revisión exhaustiva explica las tormentas de citocinas, que son reacciones exageradas potencialmente mortales del sistema inmunitario en las que un exceso de proteínas inflamatorias (citocinas) provoca inflamación generalizada y daño orgánico. El artículo detalla cómo estas tormentas pueden ser desencadenadas por infecciones como la COVID-19, inmunoterapias oncológicas, enfermedades autoinmunitarias y trastornos genéticos, y proporciona un nuevo marco para que los médicos diagnostiquen y traten este cuadro peligroso basándose en tres criterios clave: niveles elevados de citocinas, síntomas inflamatorios agudos y disfunción orgánica secundaria.
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Comprender la tormenta de citocinas: cuando su sistema inmunitario se convierte en el enemigo
Tabla de contenidos
- Introducción: ¿Qué es una tormenta de citocinas?
- Antecedentes históricos
- Definición de tormenta de citocinas
- Características clínicas y síntomas
- Diagnóstico y hallazgos de laboratorio
- Cómo se desarrollan las tormentas de citocinas
- Causas y desencadenantes
- Enfoques de tratamiento
- Implicaciones clínicas para los pacientes
- Limitaciones y desafíos
- Recomendaciones para pacientes
- Información de la fuente
Introducción: ¿Qué es una tormenta de citocinas?
La pandemia de COVID-19 ha puesto de relieve la importancia crítica de una respuesta inmunitaria equilibrada y los efectos devastadores cuando este sistema se descontrola. Una tormenta de citocinas representa una de las disfunciones más peligrosas del sistema inmunitario: una afección potencialmente mortal en la que el cuerpo produce cantidades excesivas de proteínas inflamatorias llamadas citocinas, lo que conduce a una inflamación generalizada y daño orgánico.
Esta revisión exhaustiva marca aniversarios importantes en nuestra comprensión de estas peligrosas reacciones inmunitarias. Han pasado 10 años desde la primera descripción de una tormenta de citocinas desarrollada tras la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) (un tratamiento contra el cáncer que modifica genéticamente las células inmunitarias para atacar el cáncer), y 27 años desde que el término se utilizó por primera vez para describir un síndrome similar tras el trasplante de médula ósea.
El término "síndrome de liberación de citocinas" se acuñó posteriormente para describir una afección comparable que ocurría tras el tratamiento con el medicamento muromonab-CD3 (OKT3). Tanto la tormenta de citocinas como el síndrome de liberación de citocinas representan condiciones inflamatorias sistémicas peligrosas que implican niveles elevados de citocinas circulantes y sobreactivación de células inmunitarias, que pueden ser desencadenadas por diversos tratamientos, infecciones, cánceres, enfermedades autoinmunes y trastornos genéticos.
Antecedentes históricos
Desde una perspectiva histórica, lo que ahora llamamos tormenta de citocinas se refería anteriormente como un síndrome similar a la gripe que ocurría tras infecciones graves como la sepsis y tras las primeras inmunoterapias como las toxinas de Coley (un tratamiento temprano contra el cáncer que utilizaba extractos bacterianos).
Incluso pandemias históricas como la Peste Negra (causada por la infección por Yersinia pestis) desencadenaron que los macrófagos alveolares en los pulmones produjeran citocinas excesivas, resultando en síndromes similares a la tormenta de citocinas. Los historiadores médicos sospechan que una respuesta inmunitaria exagerada contribuyó significativamente a la letalidad de la pandemia de gripe de 1918-1919.
Los investigadores han encontrado que un virus H1N1 reconstruido de la pandemia de 1918 causó significativamente más inflamación pulmonar en ratones en comparación con cepas de referencia comunes del virus de la influenza A. Este reconocimiento de que la respuesta inmunitaria a un patógeno—no solo el patógeno en sí—puede causar daño multiorgánico llevó a investigar medicamentos que modulan el sistema inmunitario y se dirigen a citocinas específicas.
Una de las primeras terapias dirigidas para calmar una tormenta de citocinas fue el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleucina-6 desarrollado en la década de 1990 para tratar la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (un trastorno raro que implica el crecimiento excesivo de los ganglios linfáticos). Muchas otras afecciones han sido identificadas desde entonces como causas de tormenta de citocinas y tratadas con terapias dirigidas inmunitarias, incluyendo sepsis, linfohistiocitosis hemofagocítica primaria y secundaria (LHH), trastornos autoinflamatorios y COVID-19.
Definición de tormenta de citocinas
No existe una única definición de tormenta de citocinas o síndrome de liberación de citocinas universalmente aceptada, y hay desacuerdo sobre cómo estas condiciones difieren de las respuestas inflamatorias apropiadas. La definición del Instituto Nacional del Cáncer, basada en los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos, se considera demasiado amplia porque sus criterios para el síndrome inflamatorio también pueden aplicarse a otros estados fisiológicos.
La definición de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular se enfoca demasiado específicamente en causas iatrogénicas de la tormenta de citocinas únicamente. Si bien la tormenta de citocinas es más fácil de identificar en condiciones con niveles elevados de citocinas pero sin patógenos, la línea entre una respuesta normal y desregulada a una infección grave a menudo sigue siendo borrosa.
Esto es especialmente complicado porque ciertas citocinas pueden ser tanto útiles para combatir infecciones como dañinas para el paciente. La interacción compleja entre estos mediadores inflamatorios complica aún más distinguir entre respuestas inmunitarias normales y desreguladas.
Los autores proponen tres criterios esenciales para identificar la tormenta de citocinas: (1) niveles elevados de citocinas circulantes, (2) síntomas inflamatorios sistémicos agudos, y (3) ya sea disfunción orgánica secundaria debido a inflamación más allá de lo que se esperaría en una respuesta normal a un patógeno (si hay un patógeno presente), o cualquier disfunción orgánica impulsada por citocinas (si no hay patógeno presente).
Características clínicas y síntomas
La tormenta de citocinas es un término paraguas que cubre varios trastornos de desregulación inmunitaria caracterizados por síntomas generales, inflamación sistémica y disfunción multiorgánica que puede progresar a fallo multiorgánico si no se trata adecuadamente. El inicio y la duración de la tormenta de citocinas varían según la causa y los tratamientos administrados.
Aunque los desencadenantes iniciales pueden diferir, las manifestaciones clínicas en etapa tardía de la tormenta de citocinas tienden a converger y a menudo se superponen. Casi todos los pacientes con tormenta de citocinas desarrollan fiebre, que puede ser muy alta en casos graves. Los pacientes también pueden experimentar:
- Fatiga y cansancio extremo
- Pérdida de apetito
- Dolores de cabeza
- Erupciones cutáneas
- Diarrea
- Dolor articular (artralgia)
- Dolor muscular (mialgia)
- Síntomas neuropsiquiátricos
Estos síntomas pueden resultar directamente del daño tisular inducido por citocinas, cambios fisiológicos de fase aguda o respuestas mediadas por células inmunitarias. Los casos pueden progresar rápidamente a complicaciones graves que incluyen:
Coagulación intravascular diseminada con bloqueo de vasos sanguíneos o sangrado catastrófico, dificultades respiratorias, niveles bajos de oxígeno, presión arterial baja, desequilibrio en los sistemas de coagulación sanguínea, shock vasodilatador y muerte. Muchos pacientes tienen síntomas respiratorios que incluyen tos y respiración rápida que pueden progresar a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con niveles bajos de oxígeno que pueden requerir ventilación mecánica con un respirador.
La combinación de inflamación extrema, problemas de coagulación sanguínea y recuentos bajos de plaquetas coloca a los pacientes con tormenta de citocinas en alto riesgo de sangrado espontáneo. En casos graves, también pueden desarrollarse fallo renal, daño hepático agudo o colestasis (flujo biliar reducido), y miocardiopatía relacionada con el estrés o similar a takotsubo (un tipo de debilidad del músculo cardíaco).
La combinación de disfunción renal, muerte de células endoteliales y niveles bajos de albúmina en fase aguda puede conducir al síndrome de fuga capilar e hinchazón generalizada (anasarca)—cambios similares a los observados en pacientes con cáncer tratados con interleucina-2 en dosis altas. La toxicidad neurológica asociada con la inmunoterapia de células T se denomina síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias o encefalopatía asociada al síndrome de liberación de citocinas. Estos efectos neurológicos a menudo se retrasan, desarrollándose varios días después de que comienza la tormenta de citocinas.
Diagnóstico y hallazgos de laboratorio
Los hallazgos de laboratorio en la tormenta de citocinas son variables e influenciados por la causa subyacente. Los marcadores inespecíficos de inflamación como la proteína C reactiva (PCR) están universalmente elevados y se correlacionan con la gravedad. Muchos pacientes tienen niveles altos de triglicéridos y diversas anomalías en el hemograma, tales como:
- Aumento de glóbulos blancos (leucocitosis) o disminución de glóbulos blancos (leucopenia)
- Anemia (glóbulos rojos bajos)
- Trombocitopenia (plaquetas bajas)
- Niveles elevados de ferritina y dímero D
Los cambios en los recuentos de células circulantes probablemente resultan de una interacción compleja entre cambios inducidos por citocinas en la producción y movilización de células de la médula ósea, destrucción inmunomediada y migración inducida por quimiocinas. Generalmente están presentes elevaciones significativas en los niveles séricos de citocinas inflamatorias, incluyendo:
Interferón-γ (o CXCL9 y CXCL10, quimiocinas inducidas por interferón-γ), interleucina-6, interleucina-10 y receptor soluble de interleucina-2 alfa (un marcador de activación de células T). Se encuentran niveles séricos de interleucina-6 muy elevados en la tormenta de citocinas inducida por terapia CAR-T y varios otros trastornos de tormenta de citocinas.
El enfoque para evaluar a un paciente con sospecha de tormenta de citocinas debe lograr tres objetivos principales: identificar el trastorno subyacente (mientras se descartan condiciones que pueden imitar la tormenta de citocinas), establecer la gravedad y determinar la trayectoria clínica. Debe realizarse una evaluación completa para infección en todos los casos sospechosos, junto con una evaluación de laboratorio de la función renal y hepática.
Deben obtenerse mediciones de biomarcadores inflamatorios de fase aguda como PCR y ferritina, y hemogramas, ya que se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Debe realizarse medición de gases arteriales si la evaluación respiratoria lo justifica. Los perfiles de citocinas pueden ser útiles para determinar tendencias desde los valores basales, aunque estos resultados típicamente no están disponibles con suficiente rapidez para guiar decisiones de tratamiento inmediato.
Establecer el trastorno específico subyacente a la tormenta de citocinas puede ser desafiante. La tormenta de citocinas no es un diagnóstico de exclusión, y puede abarcar muchos trastornos. Por ejemplo, los pacientes pueden tener tanto sepsis como tormenta de citocinas simultáneamente. Es particularmente importante distinguir entre la tormenta de citocinas debido a una causa iatrogénica como la terapia CAR-T y la tormenta de citocinas debido a una infección sistémica, ya que los tratamientos inmunosupresores podrían ser dañinos si se usan en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo.
Desafortunadamente, es difícil distinguir la tormenta de citocinas debido a sepsis de la tormenta de citocinas debido a terapia CAR-T basándose únicamente en características clínicas. Los niveles de citocinas séricas—más prominentemente, interferón-γ—a menudo están más elevados en pacientes con tormenta de citocinas debido a terapia CAR-T que en pacientes con tormenta de citocinas inducida por sepsis, quienes a menudo tienen niveles más altos de interleucina-1β circulante, procalcitonina y marcadores de daño endotelial.
Por lo tanto, las combinaciones de pruebas para descartar infección y medir citocinas séricas pueden ayudar a identificar la causa de la tormenta de citocinas. Sin embargo, la terapia CAR-T y otras causas no infecciosas también pueden ocurrir con infecciones, y las infecciones pueden desarrollarse durante la terapia, por lo que el monitoreo continuo de infecciones es esencial. Las condiciones que deben descartarse al considerar la tormenta de citocinas incluyen anafilaxia y respuestas fisiológicas a infecciones microbianas.
Los sistemas de clasificación utilizados para predecir y evaluar la gravedad de la tormenta de citocinas difieren según la causa. Los biomarcadores séricos, incluyendo glicoproteína 130 (gp130), interferón-γ y antagonista del receptor de interleucina-1 (IL1RA), pueden utilizarse para predecir la gravedad de la tormenta de citocinas inducida por terapia CAR-T, con una escala de clasificación separada utilizada para evaluar la gravedad actual.
La puntuación HScore y la puntuación MS se utilizan para clasificar la tormenta de citocinas asociada a la HLH (linfohistiocitosis hemofagocítica), y el protocolo HLH-2004 guía el tratamiento. Para graduar la tormenta de citocinas debida a otras causas, se emplea la sección de trastornos del sistema inmunitario del CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos).
Cómo se desarrollan las tormentas de citocinas
La inflamación implica mecanismos biológicos que evolucionaron en organismos multicelulares para contener patógenos invasores y resolver lesiones mediante la activación de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. El sistema inmunitario está diseñado para reconocer invasores extraños, responder de forma proporcional a la carga patógena y luego volver al equilibrio (homeostasis).
Esta respuesta requiere un equilibrio cuidadoso entre producir suficientes citocinas para eliminar el patógeno y evitar una respuesta hiperinflamatoria en la que el exceso de citocinas cause daños colaterales significativos. Las citocinas desempeñan un papel clave en la coordinación de células efectoras antimicrobianas y en la provisión de señales reguladoras que dirigen, amplifican y resuelven la respuesta inmunitaria.
Normalmente, las citocinas tienen una vida media corta, lo que les impide tener efectos fuera del tejido linfoide y de los sitios de inflamación. Aunque generalmente se consideran patológicas, la producción sostenida de citocinas que conduce a niveles circulantes elevados a veces puede ser necesaria para controlar adecuadamente ciertas infecciones generalizadas. A niveles aumentados, las citocinas pueden tener efectos sistémicos y causar daños colaterales en sistemas orgánicos vitales.
La hiperactivación inmunitaria en la tormenta de citocinas puede ocurrir debido a una activación inapropiada o a una detección de peligro, con una respuesta iniciada sin la presencia de un patógeno (como en trastornos genéticos que implican una activación inadecuada del inflamasoma o en la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática). También puede resultar de una amplitud de respuesta inapropiada o ineficaz, que implica una activación excesiva de células inmunitarias efectoras (como en la tormenta de citocinas debida a la terapia con células CAR-T), una carga patógena abrumadora (como en la sepsis) o infecciones no controladas y activación inmunitaria prolongada (como en la HLH asociada al virus de Epstein-Barr).
Otro mecanismo es la incapacidad para resolver la respuesta inmunitaria y volver a la homeostasis (como en la HLH primaria). En cada uno de estos estados, hay un fallo de los mecanismos de retroalimentación negativa que normalmente previenen la hiperinflamación y la sobreproducción de citocinas inflamatorias y mediadores solubles. La producción excesiva de citocinas conduce a hiperinflamación y fallo multiorgánico.
Los tipos celulares reguladores, los receptores señuelo para citocinas proinflamatorias como el IL1RA (antagonista del receptor de interleucina-1), y las citocinas antiinflamatorias como la interleucina-10 son importantes para contrarrestar las poblaciones de células inflamatorias y prevenir la hiperactividad inmunitaria.
Los autores enfatizan que la tormenta de citocinas implica una respuesta inmunitaria que causa daños colaterales que pueden ser mayores que el beneficio inmediato de la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, una respuesta inflamatoria exuberante a una gran carga patógena puede ser apropiada para controlar la infección si no se produce una disfunción orgánica secundaria excesiva.
Niveles similares de citocinas en la HLH asociada al cáncer o en la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática se considerarían un estado patológico de tormenta de citocinas porque no hay un patógeno que requiera una respuesta inmunitaria, y los pacientes se benefician del tratamiento con neutralización de citocinas y otros agentes antiinflamatorios.
Causas y desencadenantes
Las tormentas de citocinas pueden ser desencadenadas por múltiples factores que se engloban en varias categorías:
- Causas yatrogénicas: Causas inducidas por el médico, incluyendo la terapia con células CAR-T, blinatumomab (una inmunoterapia biespecífica de unión a células T), otras inmunoterapias de unión a células T y terapias génicas
- Desencadenantes inducidos por patógenos: Infecciones que incluyen sepsis bacteriana, HLH asociada al virus de Epstein-Barr y COVID-19
- Trastornos monogénicos y autoinmunitarios: Enfermedades genéticas y autoinmunitarias como trastornos autoinflamatorios y HLH primaria o secundaria
- Cáncer: Ciertas neoplasias malignas pueden desencadenar síndromes de tormenta de citocinas
Las células implicadas en la conducción de las tormentas de citocinas incluyen linfocitos T adaptativos (CD4+, CD8+) y células presentadoras de antígeno innatas (macrófagos, células dendríticas). Estas células pueden sobreactivarse a través de varias vías y mecanismos de señalización que normalmente ayudan a regular las respuestas inmunitarias pero se desregulan durante las tormentas de citocinas.
Enfoques de tratamiento
Los enfoques de tratamiento para la tormenta de citocinas se dirigen a diferentes aspectos de la respuesta hiperinflamatoria. Se han desarrollado varias terapias dirigidas, incluyendo:
- Tocilizumab: Un anticuerpo anti-receptor de interleucina-6
- Emapalumab: Un anticuerpo anti-interferón-γ
- Anakinra: Un antagonista del receptor de interleucina-1
- Infliximab: Un inhibidor del factor de necrosis tumoral
- Siltuximab: Un anticuerpo anti-interleucina-6
- Inhibidores de JAK: Medicamentos que bloquean las vías de las janus quinasas
- Glucocorticoides: Esteroides antiinflamatorios de amplio espectro
- Sirolimus: Un inhibidor de mTOR que modula las respuestas inmunitarias
Estos tratamientos actúan interrumpiendo vías de señalización específicas implicadas en la excesiva activación inmunitaria, incluyendo las vías MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 y mTOR. La elección del tratamiento depende de la causa subyacente de la tormenta de citocinas, las citocinas específicas implicadas y el estado general del paciente.
Implicaciones clínicas para los pacientes
Para los pacientes, reconocer el potencial de tormenta de citocinas es importante porque tiene implicaciones significativas para el pronóstico y el tratamiento. Las condiciones que podrían predisponer a la tormenta de citocinas incluyen ciertos cánceres, trastornos autoinmunitarios, enfermedades inmunitarias genéticas y pacientes sometidos a inmunoterapias específicas.
La pandemia de COVID-19 ha destacado particularmente la importancia de la tormenta de citocinas, ya que muchos casos graves de COVID-19 implican esta respuesta hiperinflamatoria. Los pacientes y los profesionales sanitarios deben ser conscientes de los signos y síntomas de la tormenta de citocinas, especialmente en contextos donde están presentes factores desencadenantes.
El reconocimiento temprano y el tratamiento apropiado son cruciales ya que la tormenta de citocinas puede progresar rápidamente a fallo multiorgánico y muerte si no se maneja con prontitud. Los mejores resultados con las terapias dirigidas a citocinas apoyan el papel patológico de las citocinas excesivas y ayudan a confirmar el diagnóstico de tormenta de citocinas.
Limitaciones y desafíos
Varios desafíos permanecen en el diagnóstico y manejo de las tormentas de citocinas. Los niveles circulantes de citocinas pueden ser difíciles de medir porque las citocinas tienen vidas medias cortas, los niveles circulantes pueden no reflejar con precisión los niveles tisulares locales, y estas mediciones pueden no estar disponibles fácilmente en todo el mundo.
Los autores no proponen umbrales específicos para elevaciones en los niveles de citocinas por encima del rango normal, y no recomiendan paneles específicos de citocinas ni enumeran citocinas particulares cuyos niveles deben estar elevados, dada la falta de evidencia disponible. Esto representa un área importante para futuras investigaciones que podría beneficiarse de una evaluación sistemática por un consorcio multidisciplinario.
Otra limitación es que la falta de respuesta al tratamiento dirigido a citocinas no necesariamente descarta la tormenta de citocinas, porque es probable que las condiciones subyacentes jueguen un papel, una citocina diferente pueda estar impulsando la enfermedad, o el momento del tratamiento pueda haber sido subóptimo.
Distinguir entre una respuesta inflamatoria apropiada a una infección grave y una tormenta de citocinas patológica sigue siendo desafiante, particularmente ya que existe cierto solapamiento entre estos estados. Esta dificultad destaca la necesidad de mejores herramientas diagnósticas y criterios de clasificación más claros.
Recomendaciones para pacientes
Para pacientes que puedan estar en riesgo de tormenta de citocinas o que estén experimentando síntomas preocupantes, varias recomendaciones emergen de esta investigación:
- Busque atención médica inmediata si desarrolla fiebre alta junto con síntomas como dificultad para respirar, confusión, fatiga severa o múltiples síntomas que afecten a diferentes sistemas orgánicos, especialmente si tiene condiciones subyacentes o está sometiéndose a tratamientos que podrían predisponer a la tormenta de citocinas.
- Informe a los profesionales sanitarios sobre cualquier tratamiento reciente, particularmente inmunoterapias o medicamentos nuevos, ya que este historial es crucial para un diagnóstico preciso.
- Sea consciente de que las tormentas de citocinas pueden desarrollarse rápidamente, por lo que la evaluación médica oportuna es esencial cuando aparecen síntomas preocupantes.
- Comprenda que las pruebas diagnósticas probablemente incluirán análisis de sangre para marcadores inflamatorios, pruebas de función orgánica y posiblemente cribado de infecciones.
- Sepa que los enfoques de tratamiento han avanzado significativamente, con terapias dirigidas disponibles que pueden abordar específicamente la respuesta hiperinflamatoria en muchos casos.
Para pacientes sometidos a tratamientos conocidos por potencialmente desencadenar tormentas de citocinas (como la terapia con células CAR-T), la monitorización estrecha y la notificación pronta de síntomas a los profesionales sanitarios es esencial para la detección temprana y el manejo.
Información de la fuente
Título del artículo original: Tormenta de Citocinas
Autores: David C. Fajgenbaum, MD y Carl H. June, MD
Publicación: The New England Journal of Medicine, 3 de diciembre de 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares originalmente publicada en The New England Journal of Medicine. Ha sido adaptado para hacer la información médica compleja más accesible mientras se preservan todos los hechos esenciales, datos e implicaciones clínicas de la publicación científica original.