Esta revisión exhaustiva explica los últimos avances en la comprensión y el tratamiento de los tumores cerebrales infantiles, que son los cánceres sólidos más frecuentes y la principal causa de muerte por cáncer en niños. El artículo aborda los principales cambios en la clasificación tumoral basada en características moleculares, estadísticas detalladas de supervivencia para los distintos tipos de tumor y nuevas terapias dirigidas prometedoras que ofrecen esperanza de mejores resultados con menos efectos secundarios. Los hallazgos clave incluyen una tasa de supervivencia global del 95% para los gliomas de bajo grado, la identificación de mutaciones genéticas específicas que impulsan el comportamiento tumoral y tratamientos emergentes que se dirigen a estas anomalías moleculares.
Comprensión de los tumores cerebrales infantiles: nuevas clasificaciones y tratamientos
Tabla de contenidos
- Introducción: por qué importa esta investigación
- Nuevo sistema de clasificación de tumores cerebrales
- Gliomas pediátricos de bajo grado
- Astrocitomas pilocíticos
- Gliomas pediátricos de alto grado
- Tumores ependimarios
- Tumores embrionarios y meduloblastomas
- Qué significa esto para pacientes y familias
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para familias
- Información de la fuente
Introducción: por qué importa esta investigación
Los tumores cerebrales representan un desafío sanitario significativo en la infancia, siendo los tumores sólidos más frecuentes y la principal causa de muerte por cáncer en este grupo de edad. Los tumores del sistema nervioso central (SNC) representan el 20% de todos los cánceres infantiles, solo superados en frecuencia por la leucemia. La incidencia media anual en Estados Unidos es de 5,65 casos por 100.000 niños (desde recién nacidos hasta 14 años), con 0,72 muertes por 100.000 niños.
Los avances recientes en diagnóstico y tratamiento han mejorado la supervivencia y calidad de vida de muchos pacientes jóvenes. Sin embargo, el pronóstico sigue siendo desfavorable para muchos niños con tumores cerebrales, y los tratamientos frecuentemente presentan efectos secundarios a largo plazo. Este artículo explica los principales cambios en cómo los médicos clasifican y tratan los tumores cerebrales infantiles, centrándose en los tipos más comunes que las familias probablemente encontrarán.
Nuevo sistema de clasificación de tumores cerebrales
La quinta edición de la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud (OMS CNS5), publicada en 2021, introdujo cambios importantes en cómo se categorizan los tumores cerebrales. El nuevo sistema enfatiza características diagnósticas moleculares junto con clasificaciones tradicionales basadas en la apariencia microscópica de los tumores.
Este enfoque híbrido combina biomarcadores moleculares con características histológicas convencionales (tejido microscópico), ultraestructurales e inmunohistoquímicas. Aunque estos cambios puedan parecer simples renombramientos para no especialistas, reflejan una tendencia importante hacia la asignación de categorías diagnósticas basadas en características genéticas que frecuentemente determinan el pronóstico y ofrecen dianas potenciales para el tratamiento.
El nuevo sistema introduce 22 tipos tumorales únicos, muchos con alteraciones moleculares específicas. Algunos nombres son bastante complejos, como "glioma pediátrico difuso de alto grado, tipo salvaje para H3 y tipo salvaje para IDH" y "tumor mixoide desmoplásico de la región pineal, mutante SMARCB1".
Es importante señalar que la caracterización molecular no está ampliamente disponible en países en desarrollo, e incluso en Estados Unidos, las pruebas genéticas completas (secuenciación de exoma y genoma) pueden tardar semanas. El tratamiento puede necesitar iniciarse antes de completar el diagnóstico molecular, creando una brecha entre comprender la biología tumoral y aplicar estos conocimientos a la práctica clínica.
Gliomas pediátricos de bajo grado
Los gliomas de bajo grado son los tumores cerebrales más frecuentes en la infancia, representando aproximadamente un tercio de todos los casos cuando se incluyen tumores glioneuronales mixtos y neuronales. A diferencia de los gliomas de bajo grado en adultos, que frecuentemente se transforman en tumores de mayor grado, los gliomas pediátricos de bajo grado raramente sufren esta transformación.
El tratamiento inicial para la mayoría de gliomas de bajo grado en niños es la cirugía para establecer un diagnóstico histológico y lograr la máxima resección segura. En un amplio estudio internacional, la supervivencia libre de progresión a 5 años para niños con gliomas de bajo grado fue del 69%, y la supervivencia global fue del 95%, un dato alentador.
Los factores de riesgo para progresión tumoral incluyen:
- Edad temprana al diagnóstico
- Resección quirúrgica incompleta
- Características histológicas fibrilares (apariencia microscópica específica)
- Localización en hipotálamo o quiasma óptico
La resección quirúrgica completa frecuentemente no es posible, particularmente para tumores localizados profundamente en la línea media cerebral. Muchos de estos tumores crecen lentamente, y la observación cuidadosa con neuroimagen regular es a veces una opción. La radioterapia es efectiva para gliomas de bajo grado recurrentes o residuales, con supervivencia libre de progresión a 5 años del 71% y supervivencia global del 93%.
Los niños con riesgo de progresión tumoral basado en edad, localización y características genéticas son frecuentemente tratados con quimioterapia debido a preocupaciones sobre los efectos neurotóxicos de la radiación en el cerebro en desarrollo. Los agentes quimioterápicos efectivos incluyen:
- Vincristina
- Carboplatino
- Vinblastina
- 6-tioguanina
- Procarbazina
- Lomustina
- Cisplatino
- Etopósido
- Irinotecán
La investigación ha identificado alteraciones moleculares importantes en la vía MAPK (un sistema de señalización celular que regula el crecimiento). La mayoría de gliomas de bajo grado presentan una o más alteraciones en esta vía, incluyendo:
- Mutación o fusión del oncogén BRAF
- Mutación NF1 (asociada con neurofibromatosis tipo 1)
- Mutación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos
- Fusiones de la familia NTRK
Dos alteraciones BRAF comunes son particularmente importantes:
- Mutación puntual BRAF V600E (presente en 15-20% de gliomas de bajo grado)
- Fusión KIAA1549-BRAF (presente en 80% de astrocitomas pilocíticos)
Nuevas terapias dirigidas llamadas inhibidores de BRAF (dabrafenib) e inhibidores de MEK (trametinib y selumetinib) están mostrando resultados prometedores. Los niños con gliomas de bajo grado con mutación BRAF, particularmente aquellos con deleción homocigota del gen supresor tumoral CDKN2A, presentan pobre respuesta a la quimiorradioterapia convencional. Sin embargo, la inhibición de BRAF ha logrado respuestas iniciales y duraderas en ensayos clínicos.
Astrocitomas pilocíticos
Los astrocitomas pilocíticos son los astrocitomas más comunes de la infancia, representando aproximadamente el 20% de los tumores cerebrales en niños, adolescentes y adultos jóvenes menores de 20 años. Estos tumores son generalmente de crecimiento lento y bien delimitados, con supervivencia a 10 años superior al 90%.
La mayoría de astrocitomas pilocíticos se localizan en el cerebelo y región supraselar, aunque pueden aparecer en otras partes del cerebro. Aunque raramente sufren transformación maligna y generalmente tienen pronóstico favorable, aproximadamente el 20% presentan evolución desfavorable con recurrencia local o diseminación.
La fusión KIAA1549-BRAF ocurre en 80-90% de astrocitomas pilocíticos, particularmente aquellos en fosa posterior (parte posterior del cerebro), y puede asociarse con mayor supervivencia global.
Gliomas pediátricos de alto grado
Los gliomas pediátricos de alto grado representan el 10% de los tumores cerebrales en niños y tienen pronóstico desfavorable. A pesar de la cirugía y terapia adyuvante, 70-90% de los niños afectados fallecen dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico. El término "glioblastoma" ha sido eliminado de la clasificación de tumores infantiles en el nuevo sistema de la OMS, reflejando mejor comprensión de la biología única de estos tumores en niños.
Los investigadores han identificado cuatro subtipos principales de gliomas de alto grado en niños:
- Gliomas difusos de línea media - Tumores particularmente agresivos que afectan a niños pequeños, frecuentemente en tronco encefálico
- Gliomas difusos hemisféricos, mutantes H3G34 - Ocurren en hemisferios cerebrales de niños mayores y adultos jóvenes
- Glioma pediátrico difuso de alto grado, tipo salvaje para H3 y tipo salvaje para IDH - Tumores agresivos usualmente encontrados en hemisferios cerebrales
- Glioma hemisférico tipo infantil - Tumores distintos en recién nacidos y lactantes frecuentemente con fusiones génicas accionables
La identificación de mutaciones conductoras en la familia de genes de histona H3 representa un avance mayor. En pacientes con gliomas difusos de línea media o hemisféricos, las mutaciones somáticas disminuyen la metilación y bloquean la diferenciación celular normal, promoviendo la formación tumoral.
El tratamiento estándar es irradiación focal paliativa, pero la supervivencia a largo plazo permanece pobre sin mejoría significativa en resultados durante los últimos 50 años. Las tasas de supervivencia libre de eventos y supervivencia global a 3 años para niños con gliomas de alto grado son solo del 10% y 20%, respectivamente.
El resultado para gliomas difusos de línea media de protuberancia es particularmente devastador, con mediana de supervivencia de solo 4 meses sin radioterapia y solo 8-11 meses con radioterapia. Nuevas terapias dirigidas, incluyendo inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) como panobinostat y fimepinostat, están siendo investigadas en ensayos clínicos junto con enfoques de inmunoterapia.
Tumores ependimarios
Los ependimomas son los terceros tumores cerebrales más comunes de la infancia, después de gliomas y meduloblastomas, representando 5-10% de neoplasias del SNC en niños. Aproximadamente 90% son intracraneales, con la mayoría surgiendo en fosa posterior, y el resto son espinales.
Estos tumores se clasifican basándose en características histológicas, características moleculares y localización, con al menos nueve subtipos moleculares identificados. El sistema de clasificación ha sido modificado porque la clasificación histológica previa no correlacionaba bien con el pronóstico.
Los ependimomas se clasifican ahora como grado 1, 2 o 3 según el grado de anaplasia (apariencia celular anormal). El raro subependimoma es grado 1, mientras el ependimoma mixopapilar se clasifica ahora como grado 2 debido a tasas de recurrencia similares a ependimomas espinales convencionales.
Los ependimomas supratentoriales (por encima del tentorio) se categorizan basándose en dos fusiones moleculares oncogénicas:
- Fusión ZFTA (previamente llamada fusión C11orf95-RELA) - ocurre en 70% de casos
- Fusión YAP1 - ocurre en 30% de casos
Los ependimomas de fosa posterior se dividen en dos subtipos principales:
- Tumores PFA - ocurren predominantemente en lactantes, localizados lateralmente, con peor pronóstico
- Tumores PFB - ocurren en niños mayores, generalmente con mejor pronóstico
A pesar de avances en cirugía y radioterapia, el resultado a largo plazo para ependimomas infantiles permanece pobre, con supervivencia global a 10 años del 50% y supervivencia libre de progresión de solo 30%.
Tumores embrionarios y meduloblastomas
Los tumores embrionarios son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas del SNC que afectan principalmente a niños pequeños, representando aproximadamente 20% de tumores cerebrales infantiles. Estos tumores fueron previamente categorizados como tumores neuroepiteliales primitivos (PNETs), pero la caracterización molecular ha llevado a reclasificación basada en conductores genéticos.
El término paraguas "PNET" ha sido reemplazado por "tumor embrionario del SNC", enfatizando diferenciación molecular. Los dos tipos principales son meduloblastomas y otros tumores embrionarios del SNC, distinguidos por criterios histomoleculares integrados.
Los meduloblastomas se clasifican ahora en cuatro grupos definidos molecularmente:
- Meduloblastoma activado WNT (10% de casos)
- Meduloblastoma activado SHH, tipo salvaje o mutación TP53 (30% de casos)
- Meduloblastoma no-WNT, no-SHH (60% de casos)
Cada subtipo tiene distribuciones etarias distintas, localizaciones tumorales, patrones metastásicos y perfiles genómicos que influyen en el enfoque terapéutico y pronóstico.
Qué significa esto para pacientes y familias
La revolución molecular en la clasificación de los tumores cerebrales infantiles tiene implicaciones significativas para los pacientes y sus familias. El nuevo sistema de clasificación implica que el diagnóstico se está volviendo más preciso, lo que puede conducir a tratamientos más dirigidos y a una mejor comprensión del pronóstico.
En los gliomas de bajo grado, la excelente tasa de supervivencia global del 95% a los 5 años es una noticia alentadora. La identificación de alteraciones genéticas específicas significa que están disponibles terapias dirigidas que pueden ser más efectivas y menos tóxicas que la quimioterapia convencional.
En los gliomas de alto grado, aunque los resultados siguen siendo desfavorables, la identificación de subtipos moleculares específicos ofrece oportunidades para desarrollar terapias dirigidas. Los ensayos clínicos que investigan inhibidores de histona deacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés), inmunoterapia y otros enfoques novedosos ofrecen esperanza para mejoras futuras.
La reclasificación de los tumores significa que las familias pueden escuchar nueva terminología al discutir el diagnóstico de su hijo. Es importante solicitar a los profesionales sanitarios que expliquen qué significan estos términos en términos prácticos para el tratamiento y el pronóstico.
Limitaciones del estudio
Este artículo de revisión reconoce varias limitaciones importantes en la comprensión y el tratamiento actuales de los tumores cerebrales infantiles. La caracterización molecular no está ampliamente disponible en los países en desarrollo, lo que crea disparidades en el acceso al diagnóstico de precisión.
Incluso en países desarrollados como Estados Unidos, las pruebas genéticas completas pueden tardar semanas, y el tratamiento a menudo debe iniciarse antes de que estén disponibles los resultados moleculares. Esto crea una brecha entre la comprensión científica y la aplicación clínica.
El nuevo sistema de clasificación con 22 tipos de tumores y terminología molecular compleja puede ser difícil de manejar tanto para especialistas como para no especialistas. Algunas de las terapias dirigidas discutidas aún están en ensayos clínicos y no están ampliamente disponibles.
Además, aunque la clasificación molecular proporciona información pronóstica más precisa, los protocolos de tratamiento basados en estas nuevas clasificaciones aún están evolucionando, y los resultados a largo plazo para muchos de los subtipos recién definidos aún no están completamente establecidos.
Recomendaciones para las familias
Para las familias que enfrentan un diagnóstico de tumor cerebral infantil, recomendamos:
- Buscar atención en un centro especializado de neurooncología pediátrica con experiencia en los últimos sistemas de clasificación y enfoques de tratamiento
- Preguntar sobre las pruebas moleculares del tumor de su hijo para guiar las decisiones de tratamiento
- Informarse sobre ensayos clínicos que puedan ofrecer acceso a terapias dirigidas
- Solicitar explicaciones claras de cualquier terminología nueva utilizada en el diagnóstico de su hijo
- Discutir las implicaciones a corto y largo plazo de las opciones de tratamiento, incluidos los posibles efectos secundarios
- Buscar servicios de apoyo que incluyan apoyo psicológico, recursos educativos y conexiones con otras familias
- Mantener la esperanza: los avances en la comprensión están ocurriendo rápidamente, lo que conduce a resultados en continua mejora
Información de la fuente
Título del artículo original: Brain Tumors in Children
Autores: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Editor: Allan H. Ropper, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de The New England Journal of Medicine y tiene como objetivo hacer accesible la información médica compleja a pacientes y familias, preservando toda la exactitud científica y el detalle de la publicación original.