Esta revisión exhaustiva explica cómo la terapia anti-TNF ha revolucionado el tratamiento de la enfermedad de Crohn en las últimas dos décadas. Estos potentes medicamentos biológicos actúan dirigiéndose al factor de necrosis tumoral, una proteína inflamatoria clave que impulsa el daño intestinal en la enfermedad de Crohn. El artículo examina los tres fármacos anti-TNF disponibles (infliximab, adalimumab y certolizumab), detallando su eficacia demostrada para lograr la remisión clínica, cerrar fístulas y promover la curación mucosa, según múltiples ensayos clínicos amplios que incluyeron a miles de pacientes.
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Comprensión de la terapia anti-TNF para la enfermedad de Crohn: una guía integral para pacientes
Tabla de contenidos
- Introducción a la enfermedad de Crohn y la terapia anti-TNF
- ¿Qué es el TNF y cómo funciona?
- Papel del TNF en el desarrollo de la enfermedad de Crohn
- Mecanismo de acción de los fármacos anti-TNF
- Tipos de tratamientos anti-TNF y su eficacia
- Pérdida de respuesta a la terapia anti-TNF
- Consideraciones importantes del tratamiento
- Futuras direcciones en el tratamiento anti-TNF
- Conclusiones clave para pacientes
- Fuentes de información
Introducción a la enfermedad de Crohn y la terapia anti-TNF
La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico que puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano. Pertenece al grupo de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), que también incluye la colitis ulcerosa. Estas patologías se caracterizan por una inflamación crónica no controlada que sigue un patrón de brotes y periodos de remisión.
La incidencia de la enfermedad de Crohn está aumentando mundialmente, con las tasas más altas en Norteamérica de 20,2 casos por 100.000 personas al año. Lo que hace especialmente compleja esta enfermedad es que frecuentemente afecta a personas jóvenes, incluidos niños, y típicamente sigue un curso de recaídas y remisiones que progresa hacia complicaciones que requieren cirugía en la mayoría de pacientes si no se maneja adecuadamente.
La enfermedad se manifiesta en diferentes formas clasificadas según el sistema de Clasificación de Montreal: inflamatoria, estenosante (estrechamiento) y fistulizante (conexiones anómalas entre órganos). Los síntomas comunes incluyen diarrea crónica, dolor abdominal y pérdida de peso, mientras que la enfermedad perianal afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con manifestaciones como fístulas, estenosis anal, mariscas y ulceraciones.
Los objetivos del tratamiento se centran en lograr tanto la remisión clínica (control de síntomas) como la remisión endoscópica (cicatrización mucosa), prevenir la progresión de la enfermedad, minimizar las intervenciones quirúrgicas y optimizar la calidad de vida. El tratamiento tradicional sigue un enfoque "ascendente" que comienza con antibióticos, corticosteroides e inmunomoduladores antes de avanzar a terapias biológicas como los agentes anti-TNF.
No obstante, la evidencia creciente apoya un enfoque "descendente" utilizando la terapia anti-TNF de forma más temprana, especialmente en fenotipos graves de la enfermedad. La terapia anti-TNF fue aprobada por primera vez para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en 1998 y ha cambiado fundamentalmente los paradigmas de tratamiento, logrando tasas de respuesta y remisión significativamente mejoradas para los pacientes.
¿Qué es el TNF y cómo funciona?
El factor de necrosis tumoral (TNF o TNF-α) es una potente proteína inflamatoria que pertenece a una amplia familia de proteínas implicadas en la regulación inmunitaria. En su forma activa, el TNF es una proteína de 17 kD que se escinde de su precursor unido a la superficie celular mediante una enzima llamada TACE (enzima convertidora de TNFα).
Ambas formas de TNF tienen actividad biológica. La forma soluble actúa en sitios distantes de donde se produce, mientras que la forma unida a membrana funciona mediante contacto directo célula-célula, transmitiendo señales a células diana que expresan receptores de TNF. Este último mecanismo se conoce como "señalización inversa".
Varias células producen TNF, principalmente monocitos, macrófagos y linfocitos T, pero también mastocitos, granulocitos, fibroblastos y otros tipos celulares. Numerosos desencadenantes pueden estimular la liberación de TNF, incluyendo bacterias, virus, complejos inmunes, superantígenos, células tumorales, radiación y estrés.
El TNF ejerce sus efectos a través de dos receptores distintos: el receptor de TNF 1 (presente en todas las células nucleadas) y el receptor de TNF 2 (principalmente en células endoteliales y hematopoyéticas). Estas interacciones producen efectos marcadamente proinflamatorios mediante múltiples mecanismos:
- Aumento de la producción de otras citocinas proinflamatorias incluyendo interleucina (IL)-1β e IL-6
- Expresión de moléculas de adhesión que ayudan a las células inflamatorias a adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos
- Proliferación de fibroblastos y factores procogulantes
- Iniciación de respuestas de fase aguda
- Inhibición de la apoptosis (muerte celular programada) de células inflamatorias
Esta citocina juega papeles cruciales en procesos inflamatorios clave incluyendo la activación de respuestas de coagulación y fibrinólisis, promoción de la adhesión neutrófilo-endotelial necesaria para reclutar células inflamatorias a los sitios de inflamación, y promoción de la inflamación granulomatosa mediante el reclutamiento de linfocitos T, monocitos y macrófagos.
Papel del TNF en el desarrollo de la enfermedad de Crohn
La causa exacta de la enfermedad de Crohn no se comprende completamente, pero los investigadores creen que implica una interacción compleja entre desencadenantes ambientales, desequilibrio de la flora intestinal (disbiosis), respuestas inmunitarias anómalas y susceptibilidad genética. El proceso patológico implica daño mucosal e inflamación donde la barrera intestinal protectora se ve comprometida, permitiendo que las bacterias intestinales desencadenen una respuesta immune inflamatoria excesiva.
La enfermedad de Crohn se caracteriza por una respuesta immune mediada por células T con inflamación transmural (que afecta todas las capas de la pared intestinal) como sello distintivo. Esta inflamación está impulsada por niveles aumentados de citocinas proinflamatorias, particularmente interferón gamma, interleucina 12 y TNF.
Estudios han encontrado una secreción aumentada de TNF por parte de células mononucleares en la mucosa intestinal de pacientes con Crohn, con células TNF-positivas localizadas más profundamente en las capas de la pared intestinal en comparación con individuos sanos. Los investigadores también han demostrado niveles elevados de TNF en heces de pacientes con enfermedad de Crohn activa comparados con aquellos con enfermedad inactiva o controles sanos, aunque las concentraciones séricas han sido menos distintivas.
El TNF aparece temprano en el proceso inflamatorio subyacente a la enfermedad de Crohn y estudios de laboratorio han mostrado su implicación en varios procesos patológicos observados en esta condición, incluyendo acumulación de neutrófilos, formación de granulomas y aumento de la permeabilidad epitelial que compromete la función de barrera intestinal.
Mecanismo de acción de los fármacos anti-TNF
Los estudios iniciales de neutralización con anticuerpos en modelos animales sugirieron por primera vez el papel significativo del TNF en la patogénesis del Crohn, conduciendo a la primera administración de un anticuerpo anti-TNF-α (cA2, que posteriormente se convirtió en infliximab) en un paciente con Crohn, seguido de la primera serie de casos. Estos resultados prometedores impulsaron estudios multicéntricos que llevaron a la aprobación por la FDA de agentes anti-TNF para el tratamiento del Crohn en 1998.
Los anticuerpos anti-TNF funcionan mediante múltiples mecanismos de acción que incluyen:
- Neutralización del TNF-α mediante unión tanto a formas solubles como transmembrana
- Señalización inversa que desencadena activación celular, supresión de citocinas o apoptosis
- Inducción de apoptosis (muerte celular programada) de linfocitos T activados de la lámina propia
- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y citotoxicidad dependiente de complemento (para fármacos con región Fc como infliximab y adalimumab)
Estos medicamentos actúan agotando la sobreexpresión de TNF-α mediante la unión tanto al TNF-α soluble como al unido a membrana, impidiendo que interactúen con sus receptores y bloqueando las señales proinflamatorias. También se distribuyen eficientemente en el tejido inflamado donde más se necesitan.
El fenómeno de señalización inversa es particularmente interesante—cuando los fármacos anti-TNF se unen al precursor unido a la superficie celular del TNF, actúan como ligandos que desencadenan activación celular, supresión de citocinas o apoptosis de la célula que porta el precursor. Esto puede funcionar agotando productos de señalización comunes durante la activación simultánea de vías de señalización de endotoxina/lipopolisacárido.
Al inducir apoptosis de linfocitos T activados en el revestimiento intestinal, las terapias anti-TNF contrarrestan un mecanismo patológico propuesto en el Crohn donde la proliferación de células T mucosales excede la apoptosis de células T. Los medicamentos que contienen una región Fc (infliximab y adalimumab pero no certolizumab) también pueden inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y citotoxicidad dependiente de complemento.
Tipos de tratamientos anti-TNF y su eficacia
Actualmente hay disponibles tres medicamentos anti-TNF principales para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, cada uno con características distintivas, pautas posológicas y evidencia que respalda su uso.
Infliximab (Remicade)
Infliximab fue el primer modificador de la respuesta biológica utilizado en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Es un anticuerpo quimérico (ratón/humano) de inmunoglobulina (Ig) G1 contra el factor de necrosis tumoral humano, obtenido por ingeniería genética. Este medicamento puede fijar complemento y lisar células que expresan TNF-alfa unido a membrana mientras induce una regulación a la baja de los mecanismos inflamatorios en toda la capa mucosal.
Administrado por vía intravenosa, el infliximab típicamente sigue un esquema de mantenimiento cada ocho semanas después de un régimen de inducción inicial de tres dosis (semanas 0, 2 y 6). Dos estudios controlados aleatorizados fundamentales—los estudios ACCENT I y II (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—evaluaron la eficacia de infliximab tanto en fenotipos de Crohn luminal como fistulizante.
En la enfermedad luminal, estos ensayos demostraron una mayor probabilidad tanto de remisión a corto como a más largo plazo, así como la discontinuación de corticosteroides que de otro modo habrían sido necesarios para controlar la respuesta immune. Estudios posteriores confirmaron que el tratamiento con infliximab produce no solo mejoría clínica sino también mejoría endoscópica significativa, con el examen histológico mostrando reducción completa del infiltrado inflamatorio solo en pacientes tratados con infliximab.
Para la enfermedad fistulizante perianal (incluyendo fístulas rectovaginales y perianales), los resultados incluyeron el cierre de fístulas drenantes. En el primer ensayo controlado con placebo de 94 pacientes (mayoritariamente con fístulas perianales), el cierre de ≥50% de las fístulas ocurrió en el 68% de los pacientes que recibieron infliximab comparado con el 26% con placebo (p = 0,002). El cierre completo de todas las fístulas drenantes al inicio ocurrió en el 55% de los 63 pacientes que recibieron infliximab en las semanas 0, 2 y 6 comparado con el 13% con placebo (p = 0,001). La terapia de mantenimiento resultó en aproximadamente un tercio de los pacientes manteniéndose en remisión al año.
Adalimumab (Humira)
Adalimumab es un anticuerpo completamente humano que también fija complemento y lisar células que expresan TNF-α. Se administra por vía subcutánea mediante autoinyector cada dos semanas. Estudios clave que demuestran la efectividad de adalimumab incluyen el ensayo CLASSIC-I (Clinical Assessment of adalimumab Safety and efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's disease), que mostró eficacia en inducir respuesta clínica y remisión para Crohn moderado a grave.
Un estudio de fase 3 posterior (CLASSIC II) demostró mantenimiento de la remisión en aquellos con Crohn moderado a grave. El ensayo CHARM (Crohn's trial of the fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) también demostró seguridad y eficacia de adalimumab para mantener la remisión clínica tras terapia de inducción exitosa y en la cicatrización de fístulas perianales drenantes.
El ensayo GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) evaluó la eficacia de adalimumab en pacientes que habían perdido respuesta o desarrollado intolerancia (fracaso secundario) a la terapia con infliximab. Los investigadores reportaron una inducción significativamente mayor de remisión clínica en la semana 4 en el grupo tratado con adalimumab versus el grupo tratado con placebo.
Un metaanálisis que incluye los estudios CLASSIC-I, GAIN y CHARM, con más de 700 participantes con enfermedad de Crohn de moderada a grave, reveló una menor probabilidad de fracaso en la inducción de la remisión con adalimumab frente a placebo a las cuatro y doce semanas [riesgo relativo (RR) 0,85; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,79–0,91]. Estos estudios utilizaron el sistema de puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI, por sus siglas en inglés), considerándose una disminución de 100 puntos como respuesta y de 150 puntos como remisión.
Un estudio posterior que empleó la medida de resultado más objetiva de la curación mucosa (el ensayo EXTEND) halló que los pacientes con enfermedad de Crohn moderadamente a gravemente activa que continuaron recibiendo adalimumab presentaban mayor probabilidad de alcanzar la curación mucosa.
Certolizumab (Cimzia)
El certolizumab pegol es un fragmento de anticuerpo quimérico humanizado dirigido tanto contra el factor de necrosis tumoral (TNF) soluble (secretado) como contra el TNF transmembrana, unido a polietilenglicol (PEG) en un proceso denominado "pegilación". Se diferencia del infliximab y el adalimumab por carecer de la región fragmento cristalizable (Fc) de los anticuerpos típicos. En consecuencia, no induce apoptosis como uno de sus mecanismos, no activa la vía del complemento y no produce citotoxicidad mediada por células o anticuerpos.
No obstante, se considera que posee una mayor afinidad de unión al TNF que el adalimumab o el infliximab. Administrado por vía subcutánea, el certolizumab presenta una semivida más prolongada (debido a la adición de PEG), con dosificación de mantenimiento cada cuatro semanas en lugar de cada dos semanas como el adalimumab.
Los estudios PRECISE (Evaluación de la seguridad y eficacia de fragmentos de anticuerpos pegilados en la enfermedad de Crohn) 1 y 2 evaluaron la inducción y el mantenimiento de la remisión con certolizumab en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave. El estudio PRECiSE 1 no encontró diferencias significativas en la remisión a las seis semanas entre los grupos de certolizumab y placebo, pero las tasas de respuesta mejoraron significativamente con certolizumab frente a placebo (35% frente a 27%, p = 0,02).
El ensayo PRECiSE 2 reportó una tasa de respuesta significativamente mayor (62% frente a 34%, p < 0,001) y una tasa de remisión significativamente mayor (48% frente a 29%, p < 0,001) con certolizumab de mantenimiento tras una respuesta positiva a la terapia de inducción a las 26 semanas, en comparación con placebo. El certolizumab también ha sido evaluado utilizando la calidad de vida relacionada con la salud como medida de resultado mediante el Cuestionario de Calidad de Vida en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), observándose una mejora significativa de la calidad de vida en todos los momentos evaluados en comparación con placebo.
El ensayo PRECiSE 3 evaluó los resultados a largo plazo en pacientes mantenidos con éxito con certolizumab a las 26 semanas y reportó tasas de remisión del 63% a las 80 semanas, aunque esto no fue estadísticamente significativamente diferente de aquellos en los que se suspendió la medicación a las 26 semanas (placebo). Un metaanálisis de cuatro ensayos que evaluaron certolizumab en más de 800 pacientes no encontró diferencias estadísticamente significativas entre certolizumab y placebo en la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn luminal activa (RR = 0,95; IC 95%: 0,90–1,01).
La terapia de mantenimiento con certolizumab ha demostrado eficacia en el cierre de fístulas perianales. En un análisis de subgrupos del ensayo PRECiSE 2, 58 pacientes con fístulas drenantes que respondieron a la inducción con certolizumab fueron aleatorizados a certolizumab o placebo cada cuatro semanas. Las tasas de remisión clínica (cierre del 100% de las fístulas basales) en la semana 26 fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con certolizumab en comparación con placebo (36% frente a 17%, p = 0,038).
Comparación entre las terapias anti-TNF
No existen ensayos que hayan comparado directamente las tres terapias anti-TNF, pero la evidencia sugiere que no hay diferencias significativas de eficacia entre infliximab y adalimumab. Se considera que ambos son superiores al certolizumab en la inducción de la remisión. Un análisis agrupado de diez ensayos que incluyeron a más de 2700 pacientes con enfermedad de Crohn encontró que aquellos tratados con cualquiera de los tres agentes anti-TNF presentaban menor probabilidad de no alcanzar la remisión en comparación con placebo (RR 0,87; IC 95%: 0,80–0,94).
Biosimilares: el futuro de la terapia anti-TNF
La eficacia probada de los medicamentos anti-TNF ha llevado al desarrollo de biosimilares—versiones sintetizadas de fármacos biológicos existentes sin diferencias percibidas en seguridad o eficacia—a medida que las patentes de los agentes anti-TNF más antiguos han expirado o se acercan a su expiración. Varios han sido aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en Estados Unidos y Europa (con 19 productos autorizados a finales de 2015), y se espera que adquieran una cuota de mercado sustancial de la terapia biológica debido a sus menores costes, que reducen el gasto sanitario y mejoran el acceso de los pacientes.
El desarrollo de biosimilares requiere seleccionar un agente biológico de referencia apropiado, comprender sus atributos moleculares clave, desarrollar un proceso de fabricación que coincida con estos atributos, y una evaluación preclínica y clínica exhaustiva que incluya estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos y ensayos controlados aleatorizados.
Los datos preliminares de estudios de cohortes en vida real de diferentes países respaldan la bioequivalencia de los biosimilares de infliximab en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), reumatología y dermatología. Un estudio encontró una disminución significativa del índice de actividad clínica y de la proteína C reactiva (PCR) en toda la población de estudio (incluyendo pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), con solo cuatro reacciones alérgicas en sujetos previamente expuestos a infliximab.
El amplio estudio prospectivo NOR-SWITCH en Noruega reportó que el cambio a un biosimilar de infliximab no fue inferior al tratamiento continuado con el producto de referencia en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad, aunque el ensayo no tuvo potencia para demostrar no inferioridad en estados de enfermedad individuales, incluidos enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Sin embargo, datos contrastantes de una cohorte irlandesa que comparó pacientes tratados con infliximab original frente a biosimilares mostraron mayores tasas de cirugía, menor remisión libre de esteroides y menor normalización del marcador inflamatorio PCR. Se justifican más estudios observacionales y programas eficientes de farmacovigilancia para abordar las implicaciones de estos nuevos fármacos y si las técnicas existentes de monitorización de fármacos para eficacia y seguridad se aplican igualmente.
Pérdida de respuesta a la terapia anti-TNF
A pesar del cambio de paradigma en el tratamiento de la enfermedad de Crohn durante las últimas dos décadas con los agentes anti-TNF, algunos pacientes experimentan una respuesta disminuida con el tiempo. Esta pérdida de respuesta representa un desafío clínico significativo que requiere estrategias de manejo cuidadosas, incluida la optimización de la dosis, el cambio a otro agente anti-TNF o la transición a una clase diferente de medicación biológica.
Consideraciones importantes del tratamiento
Al considerar la terapia anti-TNF, deben sopesarse varios factores importantes, incluida la inmunogenicidad (desarrollo de anticuerpos contra la medicación), el perfil de seguridad y la duración óptima del tratamiento. Los pacientes y los médicos deben trabajar juntos para evaluar los factores de riesgo individuales, la gravedad de la enfermedad y los objetivos del tratamiento al seleccionar el enfoque terapéutico más apropiado.
El seguimiento regular mediante análisis de sangre, evaluación clínica y, a veces, evaluación endoscópica, ayuda a garantizar que el tratamiento siga siendo efectivo y seguro con el tiempo. La monitorización terapéutica de fármacos—medición de los niveles del fármaco y de anticuerpos—puede ayudar a optimizar la dosificación e identificar las razones del fracaso del tratamiento.
Direcciones futuras en el tratamiento anti-TNF
La investigación continúa refinando los enfoques de la terapia anti-TNF, incluidos ensayos directos para evaluar las vías de tratamiento óptimas, mejores medidas de resultado para el manejo de fístulas y pautas de uso estandarizadas para biosimilares. La estrecha cooperación entre las autoridades reguladoras, las sociedades científicas y la industria farmacéutica ayudará a mejorar el conocimiento y las guías de práctica clínica.
Los biomarcadores emergentes pueden ayudar a predecir qué pacientes responderán mejor a agentes anti-TNF específicos, permitiendo enfoques de tratamiento más personalizados. Además, las terapias combinadas y las estrategias de secuenciación que involucran medicamentos anti-TNF junto con otras clases biológicas representan un área activa de investigación.
Conclusiones clave para pacientes
La terapia anti-TNF ha transformado el manejo de la enfermedad de Crohn durante los últimos veinte años, ofreciendo a los pacientes probabilidades significativamente mejoradas de alcanzar y mantener la remisión. Los tres medicamentos disponibles—infliximab, adalimumab y certolizumab—cada uno tiene características distintivas pero comparten el mecanismo común de dirigirse al factor de necrosis tumoral, un impulsor clave de la inflamación intestinal en la enfermedad de Crohn.
Estos tratamientos han demostrado efectividad en múltiples ensayos clínicos grandes tanto para la enfermedad luminal como fistulizante, con capacidad probada para inducir respuesta clínica, promover la curación mucosa, cerrar fístulas, reducir la dependencia de corticosteroides y mejorar la calidad de vida. Si bien las consideraciones sobre inmunogenicidad, seguridad y duración del tratamiento siguen siendo importantes, los agentes anti-TNF representan una piedra angular del manejo moderno de la enfermedad de Crohn.
La aparición de versiones biosimilares promete aumentar la accesibilidad y reducir los costes manteniendo la eficacia. Los pacientes deben trabajar estrechamente con sus gastroenterólogos para determinar si la terapia anti-TNF es apropiada para su situación específica y qué agente podría ofrecer el mejor equilibrio de eficacia, seguridad y conveniencia para sus necesidades individuales.
Información de la fuente
Título del artículo original: Terapia anti-TNF en la enfermedad de Crohn
Autores: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Publicación: International Journal of Molecular Sciences, 2018
Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de la publicación original.