Comprensión de un caso complejo: un niño de 10 meses con vómitos e hipercalcemia

Tabla de contenidos

• Presentación del caso: la historia del paciente
• Antecedentes médicos y hallazgos de la exploración
• Resultados de las pruebas de laboratorio
• Diagnóstico diferencial: ¿qué podría causar esto?
• Trastornos genéticos e hipercalcemia
• Establecimiento del diagnóstico definitivo
• Pruebas diagnósticas confirmatorias
• Comprensión del metabolismo de la vitamina D
• Abordaje terapéutico y de manejo
• Implicaciones clínicas para los pacientes
• Limitaciones de este estudio de caso
• Recomendaciones para las familias
• Información de la fuente

Presentación del caso: la historia del paciente

Un niño previamente sano de 10 meses fue ingresado en el hospital por vómitos, pérdida de peso y niveles peligrosamente elevados de calcio en sangre (hipercalcemia). Sus síntomas comenzaron dos semanas antes del ingreso, cuando empezó a presentar episodios de vómitos en proyectil cada pocos días, generalmente tras la ingesta de alimentos sólidos.

A pesar de los vómitos, el niño permaneció activo y alerta entre los episodios. Durante los siguientes 12 días, los vómitos se hicieron más frecuentes, ocurriendo diariamente y también tras la ingesta de líquidos. Dos días antes del ingreso, fue evaluado en una consulta de pediatría donde se constató un peso significativamente bajo de 7,36 kg (solo en el percentil 0,4 para su edad).

Sus padres refirieron que había desarrollado una fuerte aversión a la comida, con náuseas al ver alimentos, y había empezado a rechazar cualquier ingesta por vía oral. También notaron que parecía excesivamente sediento y bebía grandes cantidades de líquido cuando se le ofrecía, incluso chupando agua de las toallas durante el baño.

Antecedentes médicos y hallazgos de la exploración

El paciente nació a las 38 semanas de gestación por hipertensión gestacional materna. Había recibido cuidados neonatales rutinarios y alcanzado todos los hitos del desarrollo normales. Su crecimiento había sido normal hasta su control de los 9 meses, cuando los médicos observaron que su peso había descendido al percentil 1,6 desde el percentil 27,1 a los 6 meses.

Sus antecedentes médicos incluían enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y eccema. Tomaba omeprazol para la ERGE pero no vitaminas ni suplementos. Los antecedentes familiares revelaron varias condiciones relevantes: su padre tenía ERGE y melanoma con miocardiopatía que requirió trasplante cardíaco, su abuela paterna tenía síndrome de Lynch e hiperparatiroidismo, y su tío materno tenía síndrome de DiGeorge.

En la exploración al ingreso, el niño presentaba temperatura de 36,1°C, presión arterial de 102/78 mm Hg, pulso de 140 latidos por minuto y frecuencia respiratoria de 40 respiraciones por minuto. Aparecía alerta pero delgado, con piel seca que mostraba excoriaciones. Su abdomen era blando sin distensión ni dolor a la palpación, y el tono muscular era normal.

Resultados de las pruebas de laboratorio

Las analíticas sanguíneas iniciales revelaron niveles críticamente elevados de calcio de 13,2 mg/dL (rango normal: 8,5-10,5 mg/dL). Otros hallazgos significativos incluyeron:

• Recuento de leucocitos: 17.030/μL (ligeramente elevado)
• Recuento de plaquetas: 494.000/μL (elevado)
• Nivel de hormona paratiroidea (PTH): 6 pg/mL (bajo, indicando supresión apropiada)
• 25-hidroxivitamina D: 64 ng/mL (en el límite alto del rango normal)
• 1,25-dihidroxivitamina D: 37 pg/mL (rango normal)
• Fósforo: 3,6 mg/dL (ligeramente bajo)

Los estudios de imagen mostraron nefrocalcinosis medular (depósitos de calcio en ambos riñones) pero radiografías óseas y ecografías abdominales normales.

Diagnóstico diferencial: ¿qué podría causar esto?

El equipo médico consideró múltiples causas posibles para la hipercalcemia del niño con niveles suprimidos de hormona paratiroidea. Las principales categorías incluyeron:

• Endocrinopatías: Trastornos tiroideos, insuficiencia suprarrenal o trastornos metabólicos
• Trastornos relacionados con el péptido similar a la PTH: Tumores raros que secretan sustancias similares a la PTH
• Trastornos genéticos: Varias condiciones hereditarias que afectan al metabolismo del calcio
• Trastornos del metabolismo de la vitamina D: Problemas en el procesamiento corporal de la vitamina D

Las pruebas de función tiroidea normales, la falta de evidencia de tumores y la ausencia de hallazgos físicos sugestivos de síndromes genéticos como el síndrome de Williams ayudaron a reducir las posibilidades. El nivel apropiadamente suprimido de PTH con niveles de vitamina D en el límite alto orientaron hacia un trastorno del metabolismo de la vitamina D.

Trastornos genéticos e hipercalcemia

Los médicos consideraron varios trastornos genéticos que pueden causar hipercalcemia en lactantes:

• Hipofosfatasia: Un trastorno raro que causa mala mineralización ósea, pero este paciente tenía radiografías óseas normales y niveles de fósforo ligeramente bajos en lugar de los niveles altos esperados
• Condrodisplasia metafisaria de Jansen: Causa desarrollo óseo anormal e hipercalcemia, pero el paciente no presentaba evidencia radiográfica de cambios metafisarios
• Síndrome de Williams: Un síndrome de deleción genética asociado con hipercalcemia, problemas cardíacos y retrasos del desarrollo, pero este paciente no presentaba características típicas
• Hipercalcemia infantil idiopática: Un diagnóstico de exclusión que ahora se sabe que frecuentemente es causado por variantes genéticas que afectan el metabolismo de la vitamina D

Establecimiento del diagnóstico definitivo

La combinación de hallazgos llevó a sospechar hipercalcemia infantil idiopática causada por un defecto genético en el metabolismo de la vitamina D. Varias claves importantes apoyaron este diagnóstico:

• Hipercalcemia inexplicada con supresión apropiada de la PTH
• Nivel de 25-hidroxivitamina D en el límite alto (64 ng/mL) inusual para un lactante de Nueva Inglaterra sin suplementación
• Nivel normal de 1,25-dihidroxivitamina D que en realidad era inapropiadamente alto dada la supresión de la PTH
• Presencia de nefrocalcinosis indicando problemas prolongados del metabolismo del calcio
• Desarrollo normal y ausencia de otras anomalías físicas

Los médicos sospecharon una mutación en el gen CYP24A1, que proporciona instrucciones para producir la enzima 24-hidroxilasa crítica para la degradación de la vitamina D.

Pruebas diagnósticas confirmatorias

Se realizaron pruebas especializadas para confirmar el diagnóstico. Cuando se repitió dos semanas después del ingreso, el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D estaba elevado a 120 pg/mL. Más importante aún, las pruebas revelaron:

• Nivel de 24,25-dihidroxivitamina D: 0,4 ng/mL (significativamente por debajo del rango de referencia normal de 1,6±1)
• Ratio de 25-hidroxivitamina D a 24,25-dihidroxivitamina D: 170 ng/ng (dramáticamente elevado comparado con el rango normal de 7-35)

Esta ratio anormal indicaba metabolismo alterado de la vitamina D, consistente con variantes bialélicas (recesivas) en el gen CYP24A1. El nivel extremadamente bajo de 24,25-dihidroxivitamina D demostraba actividad reducida de la enzima 24-hidroxilasa, que normalmente ayuda a prevenir la toxicidad por vitamina D degradando los metabolitos activos de la vitamina D.

Comprensión del metabolismo de la vitamina D

El metabolismo de la vitamina D es un proceso complejo que involucra múltiples pasos y enzimas:

1. La vitamina D procedente de la luz solar o la dieta se convierte en 25-hidroxivitamina D por el hígado
2. Los riñones luego convierten esto en 1,25-dihidroxivitamina D activa usando la enzima 1α-hidroxilasa
3. Ambas formas pueden ser inactivadas por la enzima 24-hidroxilasa (CYP24A1) en formas que pueden excretarse

Cuando la CYP24A1 no funciona adecuadamente debido a mutaciones genéticas, la vitamina D y sus metabolitos activos se acumulan, llevando a una absorción excesiva de calcio de la dieta y resultando en hipercalcemia. Esto explica por qué los pacientes con esta condición deben limitar estrictamente tanto la ingesta dietética de vitamina D como de calcio.

Abordaje terapéutico y de manejo

El tratamiento para la deficiencia de CYP24A1 se centra en reducir la exposición a vitamina D y la ingesta de calcio:

• Restricciones dietéticas: Limitar alimentos ricos en vitamina D y calcio
• Evitación de la luz solar: Reducir la exposición a UVB para minimizar la producción endógena de vitamina D
• Medicamentos: En algunos casos, pueden usarse fármacos antifúngicos azólicos (como ketoconazol) para inhibir la activación de la vitamina D, o fármacos como rifampicina que potencian la degradación de la vitamina D mediante vías alternativas
• Hidratación: Asegurar una ingesta adecuada de líquidos para ayudar a eliminar el exceso de calcio

Los pacientes requieren manejo y monitorización de por vida de los niveles de calcio y vitamina D para prevenir complicaciones como cálculos renales y nefrocalcinosis.

Implicaciones clínicas para los pacientes

Este caso ilustra varios puntos importantes para pacientes y familias que enfrentan hipercalcemia inexplicada:

• La hipercalcemia inexplicada en lactantes requiere investigación exhaustiva
• Las causas genéticas son más comunes que las adquiridas en pacientes muy jóvenes
• La deficiencia de CYP24A1, aunque rara, debe considerarse en casos de hipercalcemia independiente de PTH con niveles apropiados de vitamina D
• El diagnóstico precoz es crucial para prevenir daño renal a largo plazo por nefrocalcinosis
• Los antecedentes familiares pueden proporcionar pistas importantes, ya que esta condición sigue un patrón de herencia autosómico recesivo

Los pacientes con esta condición pueden llevar vidas normales con un manejo dietético adecuado y monitorización regular.

Limitaciones de este estudio de caso

Aunque este caso proporciona información valiosa, se deben notar varias limitaciones:

• Este es un único reporte de caso, y los hallazgos pueden no aplicarse a todos los pacientes con presentaciones similares
• El diagnóstico se realizó basándose en pruebas bioquímicas en lugar de secuenciación genética directa en este reporte inicial
• No se proporcionan datos de seguimiento a largo plazo, por lo que los desafíos del manejo crónico no se detallan completamente
• No se describe la respuesta a tratamientos específicos más allá del manejo dietético
• No se incluyen resultados de pruebas genéticas familiares para confirmar el patrón de herencia

Recomendaciones para las familias

Para familias que enfrentan preocupaciones de salud similares, este caso sugiere varias acciones importantes:

1. Buscar atención médica inmediata por vómitos persistentes y problemas de alimentación en lactantes
2. Asegurar que los parámetros de crecimiento (peso, talla) se registren cuidadosamente en las visitas de niño sano
3. Compartir los antecedentes médicos familiares completos con los proveedores de salud, ya que las condiciones genéticas frecuentemente son familiares
4. Preguntar sobre pruebas específicas para el metabolismo del calcio y la vitamina D si se detecta hipercalcemia
5. Solicitar derivación a endocrinólogos pediátricos o especialistas en genética para trastornos metabólicos complejos
6. Seguir estrictamente las recomendaciones dietéticas si se diagnostica un trastorno del metabolismo de la vitamina D
7. Asegurar monitorización regular de la función renal y niveles de calcio con seguimiento a largo plazo

Información de la fuente

Título del artículo original: Caso 21-2024: Un niño de 10 meses con vómitos e hipercalcemia

Autores: Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., y Deborah M. Mitchell, M.D.

Publicación: The New England Journal of Medicine, 11 de julio de 2024; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Este artículo de divulgación médica se basa en investigaciones revisadas por pares de los Registros de Casos del Massachusetts General Hospital.