La evolución de los tratamientos dirigidos para los tumores cerebrales pediátricos de bajo grado

Tabla de contenidos

• Introducción: Comprendiendo los gliomas pediátricos de bajo grado
• La evolución de los enfoques terapéuticos para los gliomas pediátricos de bajo grado
• Avance molecular: El descubrimiento de la vía MAPK
• Terapias dirigidas para gliomas pediátricos de bajo grado: Inhibidores de BRAF y MEK
• Resultados de ensayos clínicos y datos de eficacia
• Desafíos y limitaciones actuales de la terapia dirigida
• Efectos secundarios y manejo de la toxicidad
• Direcciones futuras e investigación en curso
• Qué significa esto para pacientes y familias
• Información de la fuente

Introducción: Comprendiendo los gliomas pediátricos de bajo grado

Los gliomas pediátricos de bajo grado (GPLG) son los tumores cerebrales más frecuentes en niños. Aunque estos tumores no suelen ser agresivos, presentan desafíos significativos porque a menudo reaparecen tras el tratamiento inicial y muchos pacientes requieren múltiples ciclos de tratamiento a lo largo del tiempo.

La tasa de supervivencia a largo plazo para niños con GPLG supera el 90%, lo que constituye una excelente noticia para las familias. Sin embargo, este pronóstico positivo conlleva una importante salvedad: los niños frecuentemente experimentan toxicidad acumulativa por múltiples tratamientos, lo que deriva en problemas de salud graves a largo plazo y una reducción de la calidad de vida.

La extirpación quirúrgica sigue siendo el tratamiento principal cuando es posible, logrando la curación en aproximadamente el 60% de los casos. Para tumores que no pueden extirparse completamente o que reaparecen tras la cirugía, son necesarios tratamientos adicionales. Aquí es donde el campo ha experimentado avances notables en los últimos años.

La evolución de los enfoques terapéuticos para los gliomas pediátricos de bajo grado

El enfoque del tratamiento de los GPLG ha evolucionado drásticamente a lo largo de las décadas. En los años 70 y 80, la radioterapia era el tratamiento estándar para tumores que no podían extirparse completamente o que reaparecían tras la cirugía. Sin embargo, los investigadores descubrieron eventualmente que la radioterapia causaba daños significativos a largo plazo que a veces eran más graves que la propia enfermedad.

Una revisión mayor de bases de datos de 4.040 casos de GPLG tratados entre 1973 y 2008 reveló datos sorprendentes: recibir radioterapia fue el mayor factor de riesgo de muerte en el análisis multivariante de la supervivencia global a 20 años, con un hazard ratio de 3,9. Esto significa que los niños que recibieron radioterapia tuvieron casi cuatro veces más probabilidades de morir en un período de 20 años en comparación con aquellos que no la recibieron.

Como resultado, la quimioterapia se convirtió en el tratamiento preferido frente a la radioterapia. Un ensayo clínico pivotal de fase 3 mostró que la quimioterapia resultó en una supervivencia libre de eventos a 5 años del 45 ± 3,2% y una supervivencia global del 86 ± 2,2%. Aunque estas cifras representaban un progreso, casi la mitad de los pacientes aún experimentaron progresión tumoral en cinco años, requiriendo tratamiento adicional.

Avance molecular: El descubrimiento de la vía MAPK

El panorama del tratamiento comenzó a cambiar drásticamente a principios de la década de 2000 cuando los investigadores hicieron un descubrimiento crucial sobre los mecanismos moleculares que impulsan los GPLG. Mediante análisis genómicos completos, los científicos identificaron que la mayoría de estos tumores presentan alteraciones genéticas en lo que se denomina la vía MAPK.

Específicamente, los investigadores encontraron que el 84% de los gliomas pediátricos de bajo grado albergan una alteración genética en la vía MAPK, y ocurre una regulación ascendente casi universal de esta vía en estos tumores. Las anomalías genéticas más comunes identificadas fueron:

• Fusiones KIAA1549-BRAF (que ocurren en muchos astrocitomas pilocíticos)
• Mutaciones BRAF-V600 (que ocurren en aproximadamente el 19% de los GPLG)

Este descubrimiento fue revolucionario porque significaba que, en lugar de usar quimioterapia de amplio espectro que afectaba tanto a células cancerosas como sanas, los médicos podían ahora usar terapias dirigidas que bloquean específicamente las señales anormales que causan el crecimiento tumoral.

Terapias dirigidas para gliomas pediátricos de bajo grado: Inhibidores de BRAF y MEK

La identificación de alteraciones de la vía MAPK condujo al desarrollo de tratamientos dirigidos específicamente diseñados para bloquear estas señales anormales. Las principales categorías de medicamentos dirigidos incluyen:

Inhibidores de BRAF-V600E

Fármacos como el dabrafenib se dirigen específicamente a la mutación BRAF-V600. En ensayos clínicos, el dabrafenib mostró una tasa de respuesta global del 44% con una tasa de supervivencia libre de progresión a 1 año del 85%. Es importante destacar que estos inhibidores solo funcionan para tumores con la mutación específica BRAF-V600 y pueden causar paradójicamente una aceleración del crecimiento en tumores con fusiones BRAF.

Inhibidores de MEK

Dado que MEK es el gen corriente abajo en la vía MAPK, los inhibidores de MEK como el selumetinib pueden dirigirse a múltiples tipos de alteraciones MAPK. Los ensayos clínicos han mostrado resultados impresionantes:

• El selumetinib logró una supervivencia libre de progresión a 2 años del 69 ± 9,8%
• El 36% de los pacientes con tumores con alteración BRAF tuvieron respuestas parciales sostenidas
• El 40% de los pacientes con GPLG asociados a neurofibromatosis tipo 1 tuvieron respuestas parciales sostenidas

Terapia combinada

Basándose en la investigación oncológica en adultos, la combinación de inhibidores de BRAF y MEK ha mostrado mejores resultados que los agentes únicos. En ensayos pediátricos, la combinación de dabrafenib y trametinib demostró:

• Tasa de respuesta global del 47% comparado con el 11% con quimioterapia
• Beneficio clínico en el 86% de los pacientes versus 46% con quimioterapia
• Eventos adversos de grado 3 o superior en solo el 47% de los pacientes versus 94% con quimioterapia

Resultados de ensayos clínicos y datos de eficacia

La eficacia de varios tratamientos para GPLG ha sido extensamente estudiada en ensayos clínicos. Los datos muestran una clara ventaja para las terapias dirigidas frente a los enfoques tradicionales:

Resultados de quimioterapia tradicional:

• Vincristina/carboplatino: supervivencia libre de progresión a 5 años del 39 ± 4%
• Régimen TPCV: supervivencia libre de progresión a 5 años del 52 ± 5%
• Vinblastina: supervivencia libre de progresión a 5 años del 53,2%
• Combinaciones múltiples de fármacos: supervivencia libre de progresión a 5 años del 34%
• Avastin/irinotecán: supervivencia libre de progresión a 2 años del 47,8 ± 9,27%

Resultados de terapia dirigida:

• Dabrafenib: supervivencia libre de progresión a 1 año del 85%
• Selumetinib: supervivencia libre de progresión a 2 años del 70%
• Trametinib: supervivencia libre de progresión a 1 año del 83,1%
• Dabrafenib + Trametinib: supervivencia libre de progresión a 1 año del 67% versus 26% con quimioterapia

Estos resultados fueron tan convincentes que en marzo de 2023, la FDA aprobó la combinación de dabrafenib y trametinib para tratar GPLG con mutación BRAF-V600E, reemplazando efectivamente a la quimioterapia como tratamiento de primera línea para este subgrupo específico.

Desafíos y limitaciones actuales de la terapia dirigida

A pesar del progreso notable, las terapias dirigidas para GPLG enfrentan varios desafíos significativos que los investigadores están trabajando para abordar:

Resistencia al tratamiento

Algunos tumores desarrollan resistencia a las terapias dirigidas mediante diversos mecanismos. La investigación ha identificado varias vías de resistencia:

• Resistencia dependiente de MEK/ERK (a veces puede superarse con terapia combinada)
• Resistencia independiente de MEK/ERK (incluyendo resistencia mediada por EGFR)
• Autofagia (un proceso de reciclaje celular que ayuda a los tumores a sobrevivir al tratamiento)

Los investigadores están probando enfoques combinados, como añadir hidroxicloroquina (un inhibidor de la autofagia) a los inhibidores MAPK, para superar estos mecanismos de resistencia.

Crecimiento de rebote tras suspender el tratamiento

Un fenómeno particularmente preocupante es el rápido recrecimiento tumoral tras discontinuar la terapia dirigida. Un estudio de 56 GPLG con mutación BRAF-V600E encontró que el 76,5% experimentó progresión rápida tras suspender los inhibidores de BRAF, con crecimiento de rebote ocurriendo a una mediana de 2,3 meses.

La buena noticia es que el 90% de estos pacientes respondieron nuevamente cuando se retrataron con inhibición de BRAF. Sin embargo, esto plantea preguntas difíciles sobre cuánto tiempo los niños necesitan continuar estos medicamentos—posiblemente de forma indefinida.

Efectos secundarios y manejo de la toxicidad

Aunque las terapias dirigidas generalmente tienen menos efectos secundarios graves que la quimioterapia, aún causan toxicidades específicas que requieren manejo cuidadoso:

Toxicidad cutánea

Los problemas de piel son el efecto secundario más común, afectando a muchos pacientes que toman inhibidores MAPK. Estos pueden incluir:

• Erupción maculopapular (bultos rojos elevados en la piel)
• Erupciones foliculares (inflamación del folículo piloso)
• Eritema (enrojecimiento cutáneo)
• Cambios similares a queratosis pilar (piel áspera con bultos)
• Fotosensibilidad (aumento de la sensibilidad al sol)

Afortunadamente, los médicos han desarrollado estrategias efectivas de prevención y manejo que incluyen protector solar, hidratantes, corticosteroides tópicos y a veces antibióticos orales o esteroides.

Otros efectos secundarios significativos

Las terapias dirigidas también pueden causar:

• Problemas cardíacos: Aproximadamente el 10% de los pacientes adultos experimentan disminución de la función cardíaca
• Prolongación del QTc: Un problema del ritmo cardíaco observado en el 3% de los pacientes
• Problemas oftalmológicos: Varias inflamaciones oculares y cambios en la visión
• Fiebre y síntomas gastrointestinales

Adicionalmente, dado que estos fármacos son metabolizados por enzimas hepáticas, pueden interactuar con muchos otros medicamentos, requiriendo monitorización cuidadosa.

Direcciones futuras e investigación en curso

El campo del tratamiento de GPLG continúa evolucionando rápidamente con varios desarrollos prometedores:

Inhibidores de segunda generación

Nuevos fármacos como el tovorafenib muestran promesa para tratar tanto fusiones BRAF como mutaciones BRAF-V600 sin causar activación paradójica. Estudios tempranos muestran:

• 67% de tasa de respuesta global para tumores con alteración BRAF
• Calendario de dosificación semanal (mejor para niños que la dosificación diaria)
• Perfil de seguridad tolerable con principales efectos secundarios siendo cambios de color del cabello y elevación de enzimas musculares

Basándose en estos datos, el tovorafenib recibió aprobación de la FDA en abril de 2024 para niños mayores de 6 meses con glioma de bajo grado recurrente que alberga alteraciones BRAF.

Ensayos clínicos en curso

Múltiples ensayos de fase 3 están actualmente comparando terapia dirigida con quimioterapia estándar:

• Estudios COG comparando quimioterapia de primera línea con monoterapia con selumetinib (NCT04166409, NCT03871257)
• Estudio comparando selumetinib solo versus selumetinib más vinblastina para GPLG recurrentes (NCT04576117)
• Ensayo combinando trametinib y everólimus para gliomas recurrentes (NCT04485559)

Qué significa esto para pacientes y familias

Para las familias que enfrentan un diagnóstico de GPLG, estos avances representan un progreso verdaderamente transformador. El cambio de quimioterapia a terapias dirigidas significa:

Mejores resultados del tratamiento con mayores tasas de respuesta y mayor supervivencia libre de progresión. Reducción de efectos secundarios graves—los eventos adversos de grado 3 o superior disminuyeron del 94% con quimioterapia al 47% con combinaciones dirigidas. Tratamiento más personalizado basado en las alteraciones genéticas específicas en el tumor de cada niño.

Sin embargo, permanecen preguntas importantes que las familias deben discutir con su equipo médico:

1. ¿Cuánto durará el tratamiento? Se desconoce la duración óptima de la terapia dirigida, y existe una preocupación real por el rebrote tumoral.
2. ¿Cuáles son los efectos a largo plazo? Dado que estos medicamentos son relativamente nuevos, su impacto en el crecimiento, el desarrollo, la fertilidad y el riesgo de cáncer secundario a lo largo de décadas no se comprende completamente.
3. ¿Cómo se manejarán los efectos secundarios? Aunque generalmente se toleran mejor que la quimioterapia, las terapias dirigidas aún requieren una monitorización cuidadosa y el manejo de toxicidades específicas.
4. ¿Qué hay del coste y el acceso? Estos tratamientos más recientes son costosos, y el acceso puede variar en función del seguro médico y la ubicación geográfica.

La era de la terapia dirigida para el glioma pediátrico de bajo grado ha llegado realmente, ofreciendo nuevas esperanzas para los niños con estos tumores, al tiempo que presenta nuevos retos que los investigadores continúan abordando.

Información de la fuente

Título del artículo original: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Autores: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Publicación: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y tiene como objetivo hacer accesible la información médica compleja a pacientes y familias, preservando todos los hallazgos científicos significativos y los datos de la publicación original.