El trasplante de células madre muestra beneficios significativos para pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva activa

Tabla de contenidos

• Introducción: Comprendiendo la EM secundaria progresiva y los retos del tratamiento
• Métodos del estudio: Cómo se realizó la investigación
• Hallazgos principales: Resultados detallados y estadísticas
• Implicaciones clínicas: Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio: Lo que la investigación no pudo demostrar
• Recomendaciones: Consejos prácticos para pacientes
• Información de la fuente

Introducción: Comprendiendo la EM secundaria progresiva y los retos del tratamiento

La esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) representa una fase desafiante de la EM en la que los pacientes experimentan un empeoramiento gradual de la discapacidad neurológica independientemente de que presenten brotes evidentes. Esta acumulación progresiva de discapacidad impacta significativamente en la calidad de vida y el funcionamiento diario. Aunque los mecanismos exactos que impulsan esta progresión no se comprenden completamente, evidencia reciente apunta hacia una inflamación compartimentalizada dentro del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) que continúa impulsando el daño nervioso incluso sin brotes visibles.

Las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) disponibles han mostrado solo beneficios modestos para pacientes con EMSP. En ensayos clínicos recientes, incluso los medicamentos más efectivos han demostrado un impacto limitado, retrasando la progresión de la discapacidad en solo aproximadamente 19 días por año. Este efecto modesto subraya la necesidad urgente de enfoques de tratamiento más efectivos para esta población de pacientes.

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) ha emergido como una estrategia de tratamiento prometedora para formas agresivas de EM. Este procedimiento implica la recolección de las propias células madre formadoras de sangre del paciente, seguida de quimioterapia intensiva para esencialmente "reiniciar" el sistema inmunológico, antes de reinfundir las células madre para reconstruir un nuevo sistema inmunológico sin las anomalías autoinmunes que impulsan la EM.

Métodos del estudio: Cómo se realizó la investigación

Este estudio multicéntrico italiano comparó los resultados entre 79 pacientes con EMSP activa que se sometieron a TASCH entre 1997-2019 y 1.975 pacientes con EMSP tratados con otras TME extraídos del Registro Italiano de Esclerosis Múltiple. Los investigadores utilizaron métodos estadísticos sofisticados para asegurar comparaciones justas entre estos grupos a pesar de no ser un ensayo aleatorizado.

Se incluyeron pacientes que habían iniciado tratamiento después de su diagnóstico de EMSP, tenían puntuaciones basales en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) registradas y tenían al menos una visita de seguimiento. El grupo control incluyó pacientes tratados con diversas TME: interferones beta (24%), azatioprina (13%), acetato de glatiramer (13%), mitoxantrona (11%), fingolimod (9%), natalizumab (7%), metotrexato (6%), teriflunomida (6%), ciclofosfamida (6%), dimetilfumarato (4%) y alemtuzumab (1%).

El procedimiento de trasplante involucró la movilización de células madre de la sangre usando ciclofosfamida más filgrastim. La mayoría de los pacientes (64 de 79) recibieron el régimen de acondicionamiento BEAM (carmustina, citarabina, etopósido y melfalán) más globulina antitimocítica (GAT), mientras que otros recibieron diferentes protocolos de acondicionamiento basados en la elección del médico y las características del paciente.

Los investigadores utilizaron dos enfoques estadísticos diferentes para minimizar el sesgo de selección: emparejamiento por puntaje de propensión (creando grupos comparables basados en características del paciente) y ponderación por superposición (un método que incluye todos los pacientes mientras se ajusta estadísticamente por diferencias). Estos métodos tuvieron en cuenta factores incluyendo edad, sexo, discapacidad basal, tratamientos previos, tasa de brotes, duración de la enfermedad y año de inicio del tratamiento.

Hallazgos principales: Resultados detallados y estadísticas

El estudio reveló diferencias dramáticas entre los enfoques de tratamiento a través de múltiples medidas de resultado. Los hallazgos más significativos incluyen:

Progresión de la discapacidad

El tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad (PCD) fue significativamente mayor en pacientes tratados con TASCH. El hazard ratio fue de 0,50 (IC 95%: 0,31-0,81; p=0,005), lo que significa que los receptores de trasplante tuvieron un 50% menos de riesgo de empeoramiento de la discapacidad comparado con aquellos con otras TME.

A los 3 años postratamiento, el 71,9% de los pacientes con TASCH permanecieron libres de progresión de discapacidad (IC 95%: 58,5-81,5%) comparado con solo el 58,1% de pacientes con otras TME (IC 95%: 50,3-64,9%). A los 5 años, esta brecha se amplió aún más con el 61,7% de pacientes trasplantados libres de progresión (IC 95%: 47,5-73,1%) versus el 46,3% de aquellos con terapias convencionales (IC 95%: 37,4-54,5%).

Mejora de la discapacidad

Quizás el hallazgo más notable fue la significativa mejora de la discapacidad observada en pacientes con TASCH. La tasa de mejora fue 4,21 veces mayor en receptores de trasplante comparado con aquellos con otras TME (HR=4,21; IC 95%: 2,42-7,33; p<0,001).

Al año postratamiento, el 30,2% de pacientes con TASCH habían experimentado una mejora medible de la discapacidad (IC 95%: 20,6-42,8%) comparado con solo el 3,4% de aquellos con otras TME (IC 95%: 1,6-7,0%). A los 3 años, el 38,8% de pacientes trasplantados mantuvieron la mejora (IC 95%: 28,0-51,9%) versus solo el 7,8% de aquellos con terapias convencionales (IC 95%: 4,6-12,7%).

Tasas anualizadas de brotes

El estudio encontró tasas de brotes dramáticamente más bajas en pacientes con TASCH. Durante los primeros dos años de seguimiento, la tasa anualizada de brotes (TAB) fue de 0,024 (IC 95%: 0-0,051) en el grupo de trasplante comparado con 0,32 (IC 95%: 0,24-0,39) en el grupo de otras TME. Esto representa una reducción del 92,5% en el riesgo de brotes (RR=0,075; IC 95%: 0,023-0,24; p<0,001).

Durante todo el período de seguimiento, la TAB permaneció significativamente más baja en pacientes con TASCH en 0,020 (IC 95%: 0,006-0,034) comparado con 0,45 (IC 95%: 0,36-0,55) en el grupo de otras TME, representando una reducción del 95,6% en el riesgo de brotes (RR=0,044; IC 95%: 0,021-0,091; p<0,001).

Trayectoria de la discapacidad

El análisis longitudinal de las puntuaciones EDSS reveló trayectorias de discapacidad notablemente diferentes entre los grupos. Los pacientes con TASCH mostraron esencialmente una discapacidad estable con un cambio anual estimado de EDSS de -0,013 puntos por año (IC 95%: -0,087 a 0,061), lo que significa ninguna progresión significativa. En contraste, los pacientes con otras TME mostraron una progresión clara con un cambio anual estimado de EDSS de +0,157 puntos por año (IC 95%: 0,117-0,196). La diferencia entre estas trayectorias fue altamente estadísticamente significativa (p<0,001).

Implicaciones clínicas: Qué significa esto para los pacientes

Estos hallazgos tienen implicaciones profundas para el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva activa. El estudio proporciona la evidencia más sólida hasta la fecha de que el TASCH puede alterar significativamente la historia natural de la EMSP no solo frenando la progresión de la discapacidad sino permitiendo realmente una mejora neurológica en una proporción sustancial de pacientes.

Para pacientes con EMSP activa que continúan experimentando brotes o actividad en resonancia magnética a pesar de tratamientos convencionales, el TASCH representa una opción de tratamiento potencialmente transformadora. La reducción dramática en las tasas de brotes (más del 90% de reducción) y la significativa mejora de la discapacidad observada en más de un tercio de los pacientes sugiere que la intervención temprana con TASCH en candidatos apropiados podría prevenir daño neurológico irreversible.

La estabilidad de las puntuaciones de discapacidad a lo largo del tiempo en receptores de trasplante comparado con la progresión constante en aquellos con otras TME sugiere que el TASCH puede proporcionar un control de la enfermedad a largo plazo que excede lo alcanzable con medicamentos actualmente disponibles. Esto es particularmente importante para pacientes con EMSP, que típicamente experimentan un declive gradual a pesar del tratamiento.

Es importante señalar que siete pacientes (8,9%) en el grupo de trasplante requirieron TME adicionales después del TASCH, comenzando a una mediana de 2,2 años postrasplante. Esto sugiere que aunque el TASCH proporciona beneficios robustos y duraderos para la mayoría de pacientes, algunos aún pueden requerir terapia adicional, destacando la importancia del monitoreo continuo incluso después del trasplante.

Limitaciones del estudio: Lo que la investigación no pudo demostrar

Aunque estos resultados son convincentes, varias limitaciones deben considerarse al interpretar los hallazgos. Este no fue un ensayo controlado aleatorizado sino más bien un estudio observacional comparando pacientes que recibieron diferentes tratamientos. A pesar de métodos estadísticos sofisticados para minimizar el sesgo de selección, factores no medidos aún podrían influir en los resultados.

La población de estudio fue relativamente pequeña (79 pacientes con TASCH), y el tratamiento se realizó en 14 centros diferentes con alguna variación en los protocolos de trasplante. Aunque la mayoría de pacientes recibieron el régimen BEAM+GAT, algunos recibieron regímenes de acondicionamiento alternativos, lo que podría afectar los resultados.

Los datos de resonancia magnética no estuvieron disponibles para la mayoría de pacientes en el grupo control, por lo que los investigadores no pudieron considerar completamente la actividad en resonancia en sus ajustes estadísticos. Esto es importante porque la actividad en resonancia podría influir tanto en las decisiones de tratamiento como en los resultados.

La duración del seguimiento varió entre pacientes, y los resultados a más largo plazo más allá de 10 años aún no están disponibles. Adicionalmente, el estudio se enfocó específicamente en pacientes con EMSP "activa" (aquellos con brotes recientes o actividad en resonancia), por lo que los resultados podrían no aplicarse a pacientes con EMSP no activa.

Finalmente, como con todos los estudios observacionales, puede haber factores de confusión no medidos que influyeron tanto en la selección del tratamiento como en los resultados que los métodos estadísticos no pudieron considerar completamente.

Recomendaciones: Consejos prácticos para pacientes

Basado en estos hallazgos, pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva activa deberían considerar lo siguiente:

1. Discuta el TASCH con su neurólogo si tiene EMSP activa con brotes continuos o actividad en resonancia a pesar de tratamientos convencionales. Esto puede ser particularmente relevante para pacientes más jóvenes con enfermedad más agresiva.
2. Busque evaluación en un centro especializado en EM con experiencia tanto en el manejo de EM como en trasplante de células madre para determinar si podría ser un candidato adecuado para este procedimiento.
3. Comprenda los riesgos y beneficios - Aunque el TASCH muestra eficacia impresionante, conlleva riesgos significativos incluyendo infección, infertilidad y otras complicaciones relacionadas con el tratamiento que deben sopesarse cuidadosamente contra los beneficios potenciales.
4. Considere el momento cuidadosamente - La intervención temprana durante la fase activa de la EMSP puede proporcionar la mayor oportunidad para prevenir la acumulación irreversible de discapacidad.
5. Mantenga expectativas realistas - Aunque muchos pacientes experimentan beneficios significativos, los resultados varían, y algunos pacientes aún pueden requerir terapias adicionales después del trasplante.
6. Participe en monitoreo continuo - El seguimiento regular es esencial incluso después de un trasplante exitoso para detectar cualquier reactivación potencial de la enfermedad o complicaciones tardías.

Esta investigación representa un paso importante adelante en el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva, ofreciendo esperanza para una modificación de la enfermedad más efectiva más allá de lo que las terapias convencionales pueden proporcionar. Como siempre, las decisiones de tratamiento deben tomarse colaborativamente entre pacientes y sus equipos de atención médica basándose en circunstancias individuales, preferencias y tolerancia al riesgo.

Información de la fuente

Título original del artículo: Trasplante de células madre hematopoyéticas en personas con esclerosis múltiple secundaria progresiva activa

Autores: Giacomo Boffa, MD; Alessio Signori, PhD; Luca Massacesi, MD; Alice Mariottini, MD, PhD; Elvira Sbragia, MD; Salvatore Cottone, MD; Maria Pia Amato, MD; Claudio Gasperini, MD, PhD; Lucia Moiola, MD, PhD; Stefano Meletti, MD, PhD; Anna Maria Repice, MD; Vincenzo Brescia Morra, MD; Giuseppe Salemi, MD; Francesco Patti, MD; Massimo Filippi, MD; Giovanna De Luca, MD; Giacomo Lus, MD; Mauro Zaffaroni, MD; Patrizia Sola, MD, PhD; Antonella Conte, MD, PhD; Riccardo Nistri, MD; Umberto Aguglia, MD; Franco Granella, MD; Simonetta Galgani, MD; Luisa Maria Caniatti, MD; Alessandra Lugaresi, MD, PhD; Silvia Romano, MD, PhD; Pietro Iaffaldano, MD; Eleonora Cocco, MD; Riccardo Saccardi, MD; Emanuele Angelucci, MD; Maria Trojano, MD; Giovanni Luigi Mancardi, MD; Maria Pia Sormani, PhD; y Matilde Inglese, MD, PhD

Publicación: Neurology 2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares del Grupo de Estudio Italiano de Trasplante de Médula Ósea en Esclerosis Múltiple (BMT-MS) y del Registro Italiano de Esclerosis Múltiple, que incluyó a 79 pacientes tratados con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) y 1.975 pacientes tratados con otras terapias modificadoras de la enfermedad.