El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TACMH) muestra resultados prometedores como tratamiento para la esclerosis múltiple grave, especialmente la forma remitente-recurrente. El procedimiento implica reiniciar el sistema inmunitario utilizando las células madre del propio paciente, y los estudios demuestran una estabilización o mejoría significativa de la discapacidad en muchos pacientes. Los mejores resultados se asocian con menor edad, menor tiempo de evolución de la enfermedad y menores puntuaciones de discapacidad al inicio del tratamiento. Aunque es eficaz, el tratamiento conlleva riesgos, incluido el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias de inicio tardío, y requiere una selección cuidadosa de los pacientes.
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Trasplante de Células Madre para la Esclerosis Múltiple: Una Guía Integral para Pacientes
Tabla de Contenidos
- Introducción: Comprender la EM y la Evolución del Tratamiento
- ¿Qué es el Trasplante Autólogo de Células Madre Hematopoyéticas?
- Resumen de los Estudios de Investigación
- Resultados de Ensayos Clínicos: Regímenes Mieloablativos
- Resultados de Regímenes Linfoablativos
- Estudios que Utilizan Regímenes de Acondicionamiento Mixtos
- Hallazgos de Estudios Observacionales y Retrospectivos
- Hallazgos Clave y Factores de Éxito
- Riesgos de Enfermedades Autoinmunes tras el Trasplante
- Qué Significa Esto para los Pacientes
- Limitaciones y Consideraciones de los Estudios
- Recomendaciones para Pacientes
- Información de la Fuente
Introducción: Comprender la EM y la Evolución del Tratamiento
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica compleja que se desarrolla a partir de una combinación de predisposición genética y factores ambientales. Esto conduce a una disfunción del sistema inmunitario donde las células inmunitarias del propio organismo atacan erróneamente la cubierta protectora de los nervios en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).
Los últimos 28 años han presenciado avances notables en los tratamientos para la EM, particularmente para la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Las primeras terapias modificadoras de la enfermedad (TME) aprobadas en la década de 1990 fueron los fármacos interferón-beta y el acetato de glatiramer, que demostraron que dirigirse a las células inmunitarias podía controlar eficazmente las recaídas.
La investigación ha identificado varias células inmunitarias clave involucradas en la progresión de la EM, incluyendo células T (específicamente células Th1 y Th17), células B, células natural killer (NK) y células T reguladoras (Treg). El desarrollo reciente de tratamientos dirigidos a células B ha confirmado aún más el papel crítico de la disfunción del sistema inmunitario en la EM.
Los enfoques de tratamiento actuales incluyen la terapia de escalada (comenzando con tratamientos más suaves y pasando a otros más potentes si es necesario) y el enfoque de "golpear fuerte y temprano" utilizando tratamientos altamente efectivos desde el principio para la enfermedad agresiva. La elección depende de factores individuales del paciente y características de la enfermedad.
¿Qué es el Trasplante Autólogo de Células Madre Hematopoyéticas?
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) es un procedimiento de múltiples etapas que pretende reiniciar el sistema inmunitario en pacientes con EM. El proceso implica cinco etapas clave que los pacientes atraviesan:
- Optimización pretrasplante: Evaluación integral de la salud, medidas de prevención de infecciones y preparación como la terapia de hidratación
- Movilización de células madre: Recogida de las propias células madre formadoras de sangre del paciente de su torrente sanguíneo
- Acondicionamiento: Administración de quimioterapia con o sin terapia de anticuerpos para eliminar las células inmunitarias disfuncionales
- Reinfusión de células madre: Retorno de las células madre previamente recogidas para reconstruir el sistema inmunitario
- Cuidado postrasplante: Monitorización estrecha y cuidados de soporte durante la recuperación
Los regímenes de acondicionamiento varían en intensidad y se clasifican por la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT, por sus siglas en inglés) en cuatro categorías:
- Alta intensidad: Destrucción completa de la médula ósea que requiere rescate con células madre (utilizando irradiación corporal total de alta dosis o busulfán)
- Mieloablativo de intensidad intermedia: Incluye BEAM + ATG (carmustina, etopósido, citarabina, melfalán con globulina antitimocítica)
- Linfoablativo de intensidad intermedia: Incluye CY + ATG (ciclofosfamida con globulina antitimocítica) o CY + ALEM (ciclofosfamida con alemtuzumab)
- Baja intensidad: Quimioterapia sin terapia de anticuerpos
Originalmente considerado solo para EM progresiva en fase terminal cuando se propuso por primera vez en 1995, el TASCH se está estudiando ahora para un uso más temprano en pacientes con enfermedad agresiva que no han respondido adecuadamente a los tratamientos convencionales.
Resumen de los Estudios de Investigación
La investigación revisada incluyó datos de 2.574 pacientes en 46 estudios realizados entre 1999-2022. Estos estudios incluyeron tanto ensayos clínicos como estudios observacionales/retrospectivos de múltiples países, incluyendo Estados Unidos, Italia, Brasil, Canadá, Países Bajos y otros.
De estos pacientes, 831 (32,3%) participaron en 28 ensayos clínicos mientras que 1.743 (67,7%) fueron incluidos en 18 estudios retrospectivos u observacionales. Los estudios variaron significativamente en su diseño, poblaciones de pacientes y métodos de reporte, lo que hace que las comparaciones directas sean desafiantes.
Los períodos de seguimiento oscilaron entre 6 meses y 11,3 años, con diferentes estudios reportando resultados en distintos momentos. La medida de resultado más comúnmente reportada fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que fue proporcionada por solo 24 de los 46 estudios (52,2%).
Las características de los pacientes variaron entre estudios, pero generalmente incluyeron personas con enfermedad activa que había progresado dentro del año previo al trasplante y que habían probado al menos una terapia modificadora de la enfermedad convencional sin respuesta adecuada.
Resultados de Ensayos Clínicos: Regímenes Mieloablativos
Catorce ensayos clínicos utilizaron regímenes de acondicionamiento mieloablativos, con cuatro utilizando protocolos de alta intensidad y diez de intensidad intermedia. Todos los ensayos fueron estudios de fase temprana (Fase I, II o I/II) y no fueron aleatorizados ni controlados.
Los regímenes de alta intensidad incluyeron principalmente pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), con una excepción (ensayo de Atkins et al. 2016) que incluyó números iguales de pacientes con EMRR y EMSP. Estos pacientes generalmente tenían puntuaciones de discapacidad más altas, con puntuaciones EDSS basales que oscilaban entre 6 y 7.
El ensayo de Atkins de 2016 mostró los mejores resultados entre los regímenes de alta intensidad, con un 70% de pacientes logrando enfermedad estable. Otros ensayos reportaron tasas de estabilidad del 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003) y 21% (Samijn et al. 2006). Las tasas de mejora oscilaron entre el 4% y el 14% en estos estudios.
Cabe destacar que el ensayo de Nash et al. siguió a los pacientes durante la duración más larga (seguimiento mediano de 12 años), proporcionando datos valiosos a largo plazo sobre los resultados del tratamiento. Estos resultados sugieren que, aunque los regímenes de alta intensidad pueden proporcionar beneficios, pueden ser más adecuados para poblaciones de pacientes específicas.
Resultados de Regímenes Linfoablativos
Los ensayos controlados aleatorizados proporcionaron evidencia de mayor calidad para los regímenes linfoablativos. El ensayo de Burt et al. de 2019 comparó el TASCH utilizando ciclofosfamida y ATG contra terapias modificadoras de la enfermedad convencionales en 110 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente.
Este estudio mostró resultados notables: después de tres años, el 94,5% de los pacientes trasplantados permanecieron estables o mejoraron, en comparación con solo el 25,9% en el grupo de terapia convencional. La puntuación EDSS media mejoró de 2,3 a 1,3 en el grupo de trasplante, mientras que empeoró de 2,3 a 2,9 en el grupo control.
Los ensayos no aleatorizados con regímenes linfoablativos también mostraron resultados prometedores. El ensayo de Burt et al. de 2009 reportó que el 100% de los pacientes estaban estables o mejorados a los tres años, con la EDSS mejorando de 3,1 a 1,3. Otros estudios mostraron tasas de mejora que oscilaron entre el 32,1% y el 90,5%.
Estos resultados demuestran consistentemente que los regímenes linfoablativos de intensidad intermedia pueden producir mejoras clínicas significativas, particularmente para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente y puntuaciones de discapacidad basal más bajas.
Estudios que Utilizan Regímenes de Acondicionamiento Mixtos
Algunos estudios utilizaron regímenes de acondicionamiento heterogéneos que incluían protocolos de diferente intensidad. Estos estudios proporcionaron información adicional sobre cómo la intensidad del tratamiento afecta los resultados en varios tipos de EM.
El ensayo de Fassas et al. de 2002 incluyó pacientes con EM tanto progresiva como recurrente utilizando regímenes de alta e intensidad intermedia. Encontraron que el 44% de los pacientes mejoraron y el 44% permanecieron estables, con una tasa de supervivencia libre de progresión del 75% a 3,5 años.
El estudio de Fassas et al. de 2011 con seguimiento más largo (15 años) mostró que el 6% de los pacientes mejoraron y el 20% permanecieron estables, con una supervivencia libre de progresión del 25% a 15 años. Esto demuestra que, aunque los beneficios pueden ser duraderos, la progresión de la enfermedad aún puede ocurrir en períodos extendidos.
Estos estudios de regímenes mixtos destacan que la eficacia del tratamiento no depende claramente solo de la intensidad del acondicionamiento, y que los factores de selección de pacientes pueden ser determinantes más importantes del éxito.
Hallazgos de Estudios Observacionales y Retrospectivos
Los estudios observacionales y retrospectivos incluyeron números mayores de pacientes y proporcionaron datos del mundo real sobre los resultados del TASCH. Estos estudios confirmaron los hallazgos de los ensayos clínicos mientras añadían información práctica de la práctica clínica más amplia.
El estudio de Mariottini et al. de 2018 de 125 pacientes mostró que el 22% mejoró y el 22% permaneció estable, con resultados particularmente buenos para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente. El estudio multicéntrico de Muraro et al. de 2017 de 281 pacientes encontró posible reducción de la discapacidad en el 66% de los pacientes, con un 73% mostrando ninguna evidencia de actividad de la enfermedad a los dos años.
El estudio de Boffa et al. de 2022 de 210 pacientes demostró que la EDSS media disminuyó en 0,90 puntos por año en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente tras el trasplante. Esto representa una mejora funcional significativa que podría impactar sustancialmente la calidad de vida.
Estos estudios del mundo real proporcionan evidencia sólida de apoyo de que el TASCH puede ser efectivo fuera de condiciones estrictamente controladas de ensayos, aunque la selección cuidadosa de pacientes sigue siendo crucial para resultados óptimos.
Hallazgos Clave y Factores de Éxito
La investigación identificó consistentemente varios factores asociados con mejores resultados tras el TASCH. Los pacientes que se beneficiaron más típicamente tenían:
- Puntuaciones de discapacidad basal más bajas: Puntuaciones EDSS por debajo de 5,5-6,0 predijeron mejores resultados
- Esclerosis múltiple remitente-recurrente: Los pacientes con EMRR respondieron mejor que las formas progresivas
- Edad más joven: Generalmente menores de 45 años
- Duración de la enfermedad más corta: Menos años desde el diagnóstico
- Enfermedad inflamatoria activa: Evidencia de actividad reciente de la enfermedad
Estos factores se alinean con las pautas de selección de pacientes propuestas por la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT). La evidencia sugiere que la intervención más temprana en el curso de la enfermedad, antes de que se acumule una discapacidad significativa, proporciona la mejor oportunidad para el éxito del tratamiento.
Curiosamente, algunos estudios también reportaron resultados prometedores para pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), particularmente aquellos con enfermedad activa. Esto sugiere que el TASCH podría valer la pena considerar para ciertos pacientes con EM progresiva que continúan experimentando actividad inflamatoria.
Riesgos de Enfermedades Autoinmunes tras el Trasplante
Un hallazgo importante en múltiples estudios fue el desarrollo de nuevas enfermedades autoinmunes tras el TASCH. Una proporción significativa de pacientes desarrolló condiciones autoinmunes después del tratamiento, lo que representa una consideración importante al sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento.
El riesgo pareció más elevado con los regímenes que contenían alemtuzumab. Las complicaciones autoinmunitarias incluyeron trastornos tiroideos, trombocitopenia inmunitaria y otras enfermedades autoinmunitarias. Estas solían desarrollarse meses o años después del trasplante.
Este fenómeno sugiere que, aunque el TPHC (trasplante de progenitores hematopoyéticos) puede reajustar eficazmente el sistema inmunitario para reducir la actividad de la esclerosis múltiple, también puede desenmascarar o desencadenar otras tendencias autoinmunitarias en individuos susceptibles. Es esencial un seguimiento regular a largo plazo para detectar y tratar estas posibles complicaciones.
El riesgo de complicaciones autoinmunitarias debe sopesarse frente a los posibles beneficios del tratamiento, especialmente en pacientes con esclerosis múltiple agresiva que no ha respondido a terapias convencionales.
Qué significa esto para los pacientes
Para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa que no ha respondido adecuadamente a tratamientos convencionales, el TPHC representa una opción de tratamiento potencialmente transformadora. El procedimiento ofrece la posibilidad de un control a largo plazo de la enfermedad sin medicación continua, y muchos pacientes logran no presentar evidencia de actividad de la enfermedad durante años después del tratamiento.
La evidencia sugiere que una intervención temprana, antes de que se acumule una discapacidad significativa, proporciona los mejores resultados. Los pacientes con puntuaciones EDSS (Escala Expandida del Estado de Discapacidad) más bajas (generalmente por debajo de 5,5-6,0), menor edad y menor tiempo de evolución de la enfermedad suelen responder mejor al tratamiento.
Aunque se ha estudiado principalmente en la esclerosis múltiple remitente-recurrente, algunos pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva activa también pueden beneficiarse del TPHC. Esto es particularmente relevante para pacientes progresivos que continúan experimentando brotes o evidencia en resonancia magnética de actividad inflamatoria.
El tratamiento conlleva riesgos significativos, incluyendo infección durante el período de reconstitución inmunitaria, infertilidad y desarrollo de otras enfermedades autoinmunitarias. Estos riesgos deben discutirse cuidadosamente con los profesionales sanitarios al considerar las opciones de tratamiento.
Limitaciones y consideraciones del estudio
La base de evidencia actual presenta varias limitaciones importantes que los pacientes deben comprender. La mayoría de los estudios no fueron aleatorizados ni controlados, lo que significa que carecían de grupos de comparación que recibieran tratamientos alternativos. Esto dificulta establecer definitivamente la superioridad sobre otras terapias de alta eficacia.
Existía una heterogeneidad significativa en los regímenes de acondicionamiento, las poblaciones de pacientes y la notificación de resultados entre los estudios. Esta variabilidad dificulta comparar resultados directamente e identificar el protocolo de tratamiento óptimo.
Los datos a largo plazo más allá de 10-15 años son limitados, por lo que los efectos a muy largo plazo del TPHC permanecen incompletamente entendidos. Además, la mayoría de los estudios se centraron en pacientes más jóvenes (generalmente menores de 45 años), por lo que la seguridad y eficacia en pacientes mayores con esclerosis múltiple está menos establecida.
Finalmente, los estudios generalmente excluyeron a pacientes con comorbilidades significativas o discapacidad avanzada, por lo que los resultados pueden no aplicarse a todos los pacientes con esclerosis múltiple. Se necesitan más ensayos controlados aleatorizados para establecer pautas de tratamiento definitivas.
Recomendaciones para pacientes
Si está considerando el TPHC para la esclerosis múltiple, aquí tiene pasos importantes a seguir:
- Busque evaluación en un centro especializado: Busque centros con amplia experiencia tanto en el cuidado de la esclerosis múltiple como en trasplante de células madre
- Obtenga una valoración integral: Asegure una evaluación exhaustiva de su subtipo de esclerosis múltiple, actividad de la enfermedad, nivel de discapacidad y estado de salud general
- Discuta el momento adecuado: Considere si una intervención temprana podría ser más beneficiosa que esperar hasta estadios más avanzados de la enfermedad
- Comprenda los riesgos: Revise cuidadosamente las posibles complicaciones incluyendo infecciones, infertilidad y complicaciones autoinmunitarias
- Considere alternativas: Discuta otras terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia que podrían ser apropiadas para su situación
- Planifique la recuperación: Prepárese para el período extendido de recuperación y los sistemas de apoyo necesarios
- Organice seguimiento a largo plazo: Asegure que existen planes para el seguimiento continuo después del tratamiento
El TPHC representa una opción de tratamiento prometedora pero seria que requiere consideración cuidadosa y atención médica especializada. Aunque no es apropiado para todos los pacientes con esclerosis múltiple, puede ofrecer beneficios significativos para individuos cuidadosamente seleccionados con enfermedad agresiva que no ha respondido a tratamientos convencionales.
Información de la fuente
Título del artículo original: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis
Autores: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth
Publicación: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958
Recibido: 4 febrero 2022 / Revisado: 2 marzo 2022 / Aceptado: 3 marzo 2022 / Publicado online: 11 abril 2022
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares publicada en el Journal of Neurology. Mantiene todos los datos y hallazgos originales mientras hace la información accesible para pacientes y cuidadores.