Trasplante de Células Madre para la Esclerosis Múltiple: Un Análisis de Seguridad y Eficacia de 20 Años en el Reino Unido

Tabla de Contenidos

• Introducción: Comprensión de la EM y el Tratamiento con Células Madre
• Cómo se Realizó la Investigación
• Quiénes Participaron en el Estudio
• El Procedimiento de Trasplante de Células Madre
• Resultados y Desenlaces Detallados
• Información de Seguridad y Complicaciones
• Eficacia del Tratamiento a lo Largo del Tiempo
• Qué Significa Esto para los Pacientes
• Limitaciones del Estudio
• Recomendaciones para los Pacientes
• Información de la Fuente

Introducción: Comprensión de la EM y el Tratamiento con Células Madre

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central que representa la principal causa de discapacidad en adultos en edad laboral. Solo en el Reino Unido, más de 150.000 personas viven con EM, con aproximadamente 3,6 nuevos casos por cada 100.000 personas cada año. Esta enfermedad autoinmune reduce la esperanza de vida en un promedio de 7 años y triplica el riesgo de mortalidad general en comparación con la población general.

La EM suele presentarse como esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) en aproximadamente el 85% de los casos, comenzando con mayor frecuencia en la treintena, con una afectación 2,3 veces más frecuente en mujeres que en hombres. El 15% restante desarrolla esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), que generalmente comienza en la cuarentena. Con el tiempo, muchos pacientes con EMRR evolucionan a esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), caracterizada por una progresión constante de la discapacidad sin episodios de recaída claros.

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TASCH) se ha desarrollado como tratamiento único para la EM desde 1995. Este procedimiento actúa "reiniciando" el sistema inmunitario mediante la ablación (destrucción) de células inmunitarias patógenas y permitiendo la reconstitución de un sistema inmunitario autotolerante. El Reino Unido ha sido uno de los países más activos de Europa en la realización de TASCH para la EM, con el tratamiento financiado por el NHS para casos graves de EM desde 2013.

Cómo se Realizó la Investigación

Este estudio representa un análisis exhaustivo de 20 años de la actividad y los resultados del TASCH en el Reino Unido desde 2002 hasta 2023. Los investigadores recopilaron datos de 14 centros de trasplante participantes, incluyendo información completamente anonimizada de 364 pacientes con EM que se sometieron a trasplante de células madre.

Los pacientes fueron seleccionados para el trasplante por equipos multidisciplinares que incluían tanto neurólogos como hematólogos, caso por caso, según principios establecidos. Los criterios de elegibilidad incluían enfermedad activa a pesar de terapias modificadoras de la enfermedad (TME), definida por recaídas continuas o actividad en resonancia magnética que mostraba nuevas lesiones, o enfermedad particularmente agresiva en pacientes sin tratamiento previo que, por lo demás, estaban médicamente aptos para el procedimiento.

El equipo de investigación analizó varios desenlaces clave:

• Mortalidad relacionada con el trasplante (fallecimientos dentro de los 100 días posteriores al tratamiento)
• Complicaciones del tratamiento y eventos adversos
• Supervivencia libre de progresión (mantenimiento de niveles estables de discapacidad) a los 2 y 5 años
• Reactivaciones virales, incluidos el virus de Epstein-Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV)
• Efectos a largo plazo, incluidos nuevas enfermedades autoinmunes y cánceres

El análisis estadístico se realizó utilizando software especializado, con los resultados de supervivencia calculados mediante métodos de Kaplan-Meier y las comparaciones entre grupos realizadas mediante análisis de regresión de Cox.

Quiénes Participaron en el Estudio

El estudio incluyó a 364 pacientes con esclerosis múltiple que se sometieron a trasplante de células madre entre 2002 y 2023. El grupo de participantes presentó las siguientes características:

Datos Demográficos Básicos: 210 pacientes (58%) eran mujeres, con una mediana de edad de 40 años en el momento del trasplante (rango: 18-66 años). Esto refleja la población típica con EM, donde las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres.

Tipos de EM: El estudio incluyó pacientes de todo el espectro de la EM: - 209 pacientes (58%) tenían esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) - 130 pacientes (36%) tenían formas progresivas de EM (47 con esclerosis múltiple primaria progresiva/EMPP, 83 con esclerosis múltiple secundaria progresiva/EMSP) - 25 pacientes (6%) tenían subtipo de EM no registrado

Gravedad de la Enfermedad: Los pacientes presentaban una discapacidad significativa en el momento del trasplante, con una mediana en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de 6,0 (rango: 0-9). La EDSS es una medida estandarizada de la discapacidad en la EM donde puntuaciones más altas indican mayor discapacidad. Una puntuación de 6,0 significa que los pacientes suelen requerir ayuda para caminar, como un bastón o muletas, para recorrer unos 100 metros.

Duración de la Enfermedad: Los pacientes habían vivido con EM durante una mediana de 10 años antes de someterse al trasplante (rango: 4-34 años), lo que indica que la mayoría había probado múltiples tratamientos previos antes de considerar el trasplante de células madre.

Distribución Geográfica: La actividad de tratamiento se concentró alrededor de Londres y Sheffield, con muchos pacientes viajando distancias significativas para el tratamiento. Notablemente, 15 pacientes procedían de la República de Irlanda. El análisis reveló una inequidad geográfica sustancial en el acceso a este tratamiento en diferentes regiones del Reino Unido.

El Procedimiento de Trasplante de Células Madre

El proceso de trasplante de células madre siguió protocolos establecidos en los 14 centros participantes, todos acreditados por organizaciones internacionales de estándares reconocidas.

Recolección de Células Madre: La mayoría de los pacientes (98%) recibieron células madre movilizadas con ciclofosfamida (en dosis de 2-4 g/m²) seguida de G-CSF diario a 5-10 μg/kg comenzando 24 horas después de la ciclofosfamida durante 7-10 días. Un pequeño número recibió movilización solo con G-CSF si la recolección basada en ciclofosfamida fallaba.

Régimen de Acondicionamiento: La gran mayoría de los pacientes (352/361, 98%) recibieron un régimen de acondicionamiento que consistía en ciclofosfamida y globulina antitimocítica de conejo (r-ATG, Thymoglobulin). Los regímenes específicos fueron: - Ciclofosfamida 200 mg/kg basada en el peso corporal ideal - r-ATG a 6,0 mg/kg o 7,5 mg/kg - El 61% de los pacientes (219/360) recibió la dosis más alta de r-ATG de 7,5 mg/kg o más

Una pequeña minoría (9/361, 2%) recibió un régimen de acondicionamiento diferente llamado BEAM-ATG (carmustina, etopósido, citarabina, melfalán más dosis equivalente de ATG).

Reinfusión de Células Madre: Los pacientes recibieron una dosis mínima de 2,0 × 10⁶/kg de células CD34+ tras un período de lavado de 24 horas después del acondicionamiento. Todos los pacientes lograron un injerto exitoso, con un tiempo mediano hasta la recuperación de neutrófilos de 11 días (rango: 10-13 días).

Cuidados de Soporte: Todos los centros proporcionaron cuidados de soporte integrales, incluyendo transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos, profilaxis antimicrobiana, manejo de la fiebre, soporte nutricional y fisioterapia según protocolos establecidos.

Resultados y Desenlaces Detallados

El estudio produjo datos exhaustivos sobre la seguridad y la eficacia del trasplante de células madre para la EM durante un período de 20 años en el Reino Unido.

Actividad del Tratamiento a lo Largo del Tiempo: Los investigadores observaron un aumento significativo en la actividad de TASCH después de 2016, impulsado por una mayor concienciación, guías de financiación y la publicación de investigaciones de apoyo. Hubo una disminución temporal de la actividad durante 2021-2022 debido a la pandemia de COVID-19.

Disparidades en el Acceso Geográfico: El análisis reveló una inequidad significativa en el acceso al tratamiento en diferentes regiones del Reino Unido. Utilizando datos de códigos postales de pacientes, los investigadores calcularon las tasas de incidencia de TASCH por millón de habitantes, confirmando que algunas regiones tenían una actividad notablemente menor en comparación con las áreas alrededor de Londres y Sheffield.

Pacientes Internacionales: El estudio incluyó a 15 pacientes de la República de Irlanda que viajaron al Reino Unido para el tratamiento, destacando la demanda internacional de este procedimiento.

Información de Seguridad y Complicaciones

El estudio proporciona datos detallados de seguridad que son cruciales para los pacientes que consideran esta opción de tratamiento.

Complicaciones Tempranas: Donde los datos estaban disponibles (253/261 pacientes), el 97% experimentó algunas complicaciones tempranas, aunque la mayoría fueron manejables con atención médica estándar: - La sobrecarga de líquidos (aumento de peso de más del 2%) ocurrió en casi todos los pacientes (218/221, 99%) - La retención de líquidos/aumento de peso clínicamente significativo ocurrió en 161/307 pacientes (52%) - La fiebre de alto grado durante el acondicionamiento ocurrió en el 86% de los pacientes (225/261)

Mortalidad Relacionada con el Tratamiento: Hubo 5 fallecimientos dentro de los 100 días posteriores al trasplante de células madre, lo que representa una tasa de mortalidad del 1,4%. Todos los fallecimientos ocurrieron en pacientes con discapacidad basal avanzada (EDSS mediana: 6,5). Las causas fueron principalmente toxicidad del régimen de acondicionamiento que condujo a insuficiencia cardiorrespiratoria o arritmias cardíacas. Dos pacientes fallecieron antes de que pudiera realizarse la reinfusión de células madre.

Entre estos cinco pacientes, dos tenían EMPP y tres tenían EMRR, aunque los pacientes con EMRR tenían una mediana de duración de la enfermedad de 9 años desde los primeros síntomas, lo que sugiere que probablemente estaban evolucionando a esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Fallecimientos Tardíos: Ocurrieron tres fallecimientos adicionales más allá de un año después del trasplante: - Uno debido a progresión de la EM - Uno debido a COVID-19 - Uno con causa desconocida (paciente perdido durante el seguimiento) Todos estos pacientes tenían enfermedad avanzada significativa en el momento del trasplante (puntuaciones EDSS de 6, 6,5 y 7,5).

Efectos Tardíos: El estudio rastreó complicaciones a largo plazo: - Nuevas neoplasias malignas se desarrollaron en 5/315 pacientes (1,6%): cánceres de piel (2 pacientes), leucemia linfoblástica aguda de células T (1), cáncer de próstata (1) y cáncer de mama (1) - Enfermedades autoinmunes secundarias se desarrollaron en 24/305 pacientes (7,9%): predominantemente enfermedad tiroidea (21 pacientes), trombocitopenia inmune (2) y enfermedad celíaca (1)

Reactivaciones Virales: El monitoreo viral reveló hallazgos importantes: - La reactivación por CMV ocurrió en 66/307 casos (21%), con reactivación clínicamente significativa en 47/66 casos (15% de los pacientes con datos) - La reactivación por CMV fue más común con dosis más altas de r-ATG >6,0 mg/kg (29% vs. 8%, p = 0,0005) - La reactivación por VEB ocurrió en el 76% de los pacientes donde se realizó monitoreo (235/311) - 15 pacientes (6% de aquellos con reactivación por VEB) requirieron tratamiento con rituximab - No ocurrieron casos de enfermedad por VEB clínicamente significativa después de 2019 cuando se implementó el tratamiento preventivo con rituximab

Eficacia del Tratamiento a lo Largo del Tiempo

El estudio proporciona evidencia convincente de la eficacia a largo plazo del trasplante de células madre para detener la progresión de la EM.

Supervivencia Libre de Progresión General: El análisis mostró resultados excelentes: - El 83,5% de los pacientes permaneció libre de progresión de la discapacidad a los 2 años posteriores al trasplante - El 62,4% permaneció libre de progresión a los 5 años posteriores al trasplante

Resultados por tipo de EM: Los resultados variaron significativamente según el tipo de EM: - Los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) mostraron una supervivencia libre de progresión significativamente mejor en comparación con aquellos con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) (cociente de riesgos 2,07) y esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) (cociente de riesgos 1,69) - Incluso en el grupo de EMPP, que típicamente presenta peores respuestas al tratamiento, el 46% de los pacientes no experimentó progresión de la discapacidad a los 5 años del trasplante

Impacto de la dosis de ATG: Los pacientes que recibieron dosis más bajas de r-ATG (≤6,0 mg/kg) tuvieron resultados significativamente mejores en supervivencia libre de progresión en comparación con aquellos que recibieron dosis más altas (cociente de riesgos = 2,52, p = 0,0005). Este efecto fue más pronunciado en pacientes con EMRR.

Impacto de las reactivaciones virales: Los pacientes con reactivación viral significativa por VEB (por encima de 300.000 copias/mL) y aquellos con reactivaciones por CMV mostraron tasas más bajas de supervivencia libre de progresión, lo que sugiere que las complicaciones virales pueden afectar los resultados a largo plazo.

Análisis por periodos temporales: Se observaron resultados similares en pacientes trasplantados antes y después de 2013, lo que indica resultados consistentes durante el periodo de estudio de dos décadas.

Qué significa esto para los pacientes

Este amplio estudio del Reino Unido proporciona sólida evidencia del mundo real que respalda la seguridad y efectividad del trasplante de células madre para pacientes seleccionados con esclerosis múltiple.

Para pacientes con EM resistente al tratamiento: Los resultados demuestran que el TAPH puede proporcionar control de la enfermedad a largo plazo para pacientes que no han respondido adecuadamente a las terapias modificadoras de la enfermedad convencionales. La tasa de supervivencia libre de progresión del 62,4% a los 5 años es particularmente notable dado que muchos pacientes presentaban enfermedad avanzada y habían fracasado con otros tratamientos.

Momento del tratamiento: Los mejores resultados en pacientes con EMRR en comparación con las formas progresivas sugieren que la intervención temprana durante la fase remitente-recurrente puede producir resultados superiores. Sin embargo, incluso los pacientes con formas progresivas mostraron beneficios significativos, con casi la mitad sin progresión de la discapacidad a los 5 años.

Consideraciones de seguridad: Si bien el procedimiento conlleva riesgos (tasa de mortalidad del 1,4% en este estudio), estos deben equilibrarse con los riesgos de la progresión no controlada de la EM. La tasa de mortalidad ha mejorado significativamente respecto a las tasas históricas del 7,3% debido a mejoras en la selección de pacientes y los protocolos de tratamiento.

Importancia de la experiencia del centro: La concentración de procedimientos en centros experimentados de Londres y Sheffield probablemente contribuyó al perfil de seguridad favorable observado. Los pacientes deben buscar tratamiento en centros con experiencia sustancial en trasplante de células madre para EM.

Seguimiento a largo plazo: Los hallazgos destacan la importancia del seguimiento a largo plazo para efectos tardíos, incluyendo enfermedades autoinmunes secundarias y neoplasias, aunque estas ocurrieron con frecuencias relativamente bajas (7,9% y 1,6% respectivamente).

Limitaciones del estudio

Aunque este estudio proporciona datos valiosos del mundo real, se deben considerar varias limitaciones:

Diseño retrospectivo: Como análisis retrospectivo que abarca 20 años, el estudio carece de las condiciones controladas de un ensayo aleatorizado. Los protocolos de tratamiento evolucionaron con el tiempo, y los criterios de selección de pacientes pueden haber variado entre centros.

Datos faltantes: Faltaban algunos datos para ciertos pacientes, particularmente en el seguimiento a más largo plazo. Por ejemplo, no se realizó monitorización de VEB en 53 casos (14,5%), y algunos datos de efectos tardíos estaban incompletos.

Sesgo de selección: Los pacientes seleccionados para trasplante probablemente representaban un subgrupo específico con características particulares que los hacían candidatos adecuados, lo que puede limitar la generalización a todos los pacientes con EM.

Falta de grupo control: Sin un grupo control de pacientes similares que no recibieron trasplante, es difícil determinar exactamente qué beneficio se derivó específicamente del procedimiento versus otros factores.

Concentración geográfica: La concentración de procedimientos en centros específicos puede significar que los resultados reflejen la experiencia de esos equipos particulares más que lo que podría lograrse de manera más amplia.

Recomendaciones para pacientes

Con base en los hallazgos de este estudio integral, los pacientes con EM que consideren el trasplante de células madre deberían:

1. Buscar evaluación en centros experimentados con equipos multidisciplinares que incluyan tanto neurólogos como hematólogos familiarizados con el trasplante de células madre para EM
2. Considerar cuidadosamente el momento - la intervención temprana durante la fase remitente-recurrente puede producir mejores resultados
3. Discutir el protocolo de acondicionamiento específico con su equipo médico, particularmente la dosis de ATG, ya que las dosis más bajas (≤6,0 mg/kg) se asociaron con mejores resultados
4. Asegurar que la monitorización viral integral sea parte de su plan de tratamiento, particularmente para VEB y CMV
5. Planificar seguimiento a largo plazo para monitorizar posibles efectos tardíos incluyendo enfermedades autoinmunes secundarias y neoplasias
6. Abogar por un acceso mejorado a este tratamiento en todas las regiones del Reino Unido para abordar las disparidades geográficas actuales
7. Participar en investigación en curso como el estudio STAR-MS para ayudar a construir la base de evidencia para este tratamiento

Los pacientes deben tener expectativas realistas sobre los resultados - aunque muchos experimentan estabilización de la enfermedad a largo plazo, los resultados individuales varían según el tipo de EM, duración de la enfermedad, nivel de discapacidad y otros factores.

Información de la fuente

Título del artículo original: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis in the UK: A 20-year retrospective analysis of activity and haematological outcomes from the British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Autores: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Publicación: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Nota: Este artículo para pacientes está basado en investigación revisada por pares publicada en una revista médica. Su objetivo es ayudar a los pacientes a entender el contenido científico original pero no debe reemplazar el consejo médico profesional. Consulte siempre con su equipo de atención médica sobre las decisiones de tratamiento.