Restauración Segura de la Fertilidad Tras el Cáncer: Nuevos Enfoques Mediante Tejido Ovárico Criopreservado

Índice

• Introducción: Promesas y Retos de la Criopreservación de Tejido Ovárico
• Metodología de la Investigación
• Cinco Estrategias Experimentales de Seguridad
• Maduración In Vitro de Ovocitos
• Construcción de un Ovario Artificial
• Estrategias de Depuración para Eliminar Células Cancerosas
• Maduración de Ovocitos Mediante Xenotrasplante
• Ovogénesis Basada en Células Madre
• Implicaciones Clínicas para Pacientes Oncológicos
• Limitaciones y Retos Actuales
• Recomendaciones para Pacientes y Médicos
• Fuentes de Información

Introducción: Promesas y Retos de la Criopreservación de Tejido Ovárico

La criopreservación de tejido ovárico (congelación y almacenamiento de tejido ovárico) se ha consolidado como una técnica establecida de preservación de la fertilidad, especialmente valiosa para niñas prepúberes y pacientes que deben iniciar inmediatamente el tratamiento oncológico. Este método implica la extracción y congelación del tejido ovárico antes de la quimioterapia o radioterapia, que pueden dañar la fertilidad. La técnica ha demostrado un éxito notable, con más de 200 nacimientos registrados en todo el mundo tras el reimplante de tejido ovárico descongelado en las pacientes.

Estudios importantes muestran tasas de éxito alentadoras. Una serie bien documentada de cinco centros europeos reportó una probabilidad del 26% de lograr uno o más nacidos vivos tras el trasplante. Otro estudio multicéntrico encontró una tasa de éxito aún mayor del 41,6% para al menos un parto tras el trasplante de tejido ovárico. Estos resultados han llevado a organizaciones profesionales como la American Society for Reproductive Medicine y la European Society of Human Reproduction and Embryology a clasificar la técnica como atención innovadora y habitual, en lugar de experimental.

Sin embargo, persisten importantes preocupaciones de seguridad. El tejido ovárico criopreservado, típicamente almacenado antes del inicio del tratamiento oncológico o tras la remisión, puede contener células cancerosas metastásicas. Tras la descongelación y el trasplante, estas células cancerosas microscópicas podrían potencialmente desarrollarse en tumores y reintroducir el cáncer. Aunque este riesgo parece relativamente bajo para la mayoría de los tumores sólidos, el tejido ovárico de pacientes con neoplasias hematológicas como la leucemia tiene hasta un 50% de probabilidad de contener células malignas.

Incluso el más mínimo riesgo de reintroducir el cáncer sigue siendo alarmante, lo que ha impulsado el desarrollo de técnicas innovadoras para prevenir esta posibilidad peligrosa. Esta revisión sistemática examina cinco estrategias experimentales diferentes que podrían ofrecer opciones más seguras de restauración de la fertilidad para pacientes oncológicos en el futuro.

Metodología de la Investigación

Esta revisión sistemática siguió rigurosos estándares científicos según las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). El protocolo de investigación se registró en el International Prospective Register for Systematic Reviews (PROSPERO, ID de registro CRD42020197284) antes del inicio del estudio.

Los investigadores realizaron búsquedas exhaustivas en tres bases de datos médicas principales—MEDLINE (a través de PubMed), EMBASE y Cochrane Library—el 8 de julio de 2021. Desarrollaron una estrategia de búsqueda detallada en consulta con un especialista en información de la Biblioteca de la Universidad Radboud de Nimega, utilizando combinaciones de términos MeSH (Medical Subject Headings) y palabras de texto libre relacionadas con la criopreservación de tejido ovárico y la preservación de la fertilidad.

El equipo estableció criterios de inclusión estrictos para los estudios. Solo se incluyeron investigaciones originales que buscaban la restauración segura de la fertilidad en pacientes oncológicas utilizando tejido ovárico criopreservado. Los estudios debían involucrar experimentos con tejido ovárico humano, estar publicados en inglés entre el 1 de enero de 2000 y el 8 de julio de 2021, y centrarse en prevenir la reintroducción del cáncer. Se eligió el año 2000 como punto de partida porque el primer trasplante humano de tejido ovárico descongelado se reportó ese año.

Dos autores revisaron de forma independiente todos los estudios identificados utilizando una aplicación web de revisión sistemática llamada Rayyan QCRI. Examinaron títulos, resúmenes y palabras clave para determinar su relevancia, luego recuperaron los textos completos de los artículos potencialmente elegibles. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión o por un tercer revisor. El equipo también examinó las listas de referencias de las publicaciones seleccionadas para identificar estudios adicionales omitidos en las búsquedas electrónicas.

De un total inicial de 12.722 registros identificados mediante búsquedas en bases de datos más 18 estudios adicionales de referencias, los investigadores eliminaron duplicados y examinaron 8.914 registros basándose en títulos y resúmenes. De estos, se evaluaron 166 artículos de texto completo para elegibilidad, y finalmente 31 estudios cumplieron todos los criterios de inclusión para la síntesis cualitativa. Estos estudios datan de 2004 a 2021 y se agruparon según las cinco estrategias de seguridad que investigaron.

Cinco Estrategias Experimentales de Seguridad

La revisión sistemática identificó cinco enfoques experimentales distintos en desarrollo para utilizar de forma segura el tejido ovárico criopreservado en la restauración de la fertilidad tras el tratamiento oncológico. Cada estrategia busca prevenir la reintroducción de células malignas durante la restauración de la fertilidad mientras se utiliza el tejido ovárico congelado de la paciente.

Las cinco estrategias incluyen:

• Maduración in vitro (MIV) de ovocitos: Aislamiento y maduración de óvulos del tejido ovárico en el laboratorio para realizar fecundación in vitro (FIV) sin reimplantar tejido en la paciente
• Construcción de ovario artificial: Creación de un andamio biológico para resembrar folículos preantrales eliminando células cancerosas
• Estrategias de depuración: Técnicas destinadas a erradicar células malignas contaminantes del tejido cortical ovárico
• Xenotrasplante: Maduración de ovocitos trasplantando tejido ovárico en animales inmunodeficientes
• Ovogénesis basada en células madre: Uso de células madre para generar nuevos óvulos para la restauración de la fertilidad

Todas estas estrategias permanecen en fase experimental y aún no han alcanzado ensayos clínicos. Representan enfoques prometedores pero preliminares que requieren mucha más investigación para establecer su seguridad, eficacia y riesgos potenciales. Los aspectos éticos asociados con estas técnicas, particularmente el xenotrasplante y los enfoques con células madre, también necesitan una discusión exhaustiva antes de la aplicación clínica.

A pesar de su estado experimental, estos enfoques innovadores podrían eventualmente proporcionar opciones seguras de restauración de la fertilidad para pacientes oncológicas, especialmente aquellas consideradas de alto riesgo de metástasis ováricas. Las siguientes secciones examinan cada estrategia en detalle, incluyendo el estado actual de la investigación, los desafíos técnicos y el potencial para futuras aplicaciones clínicas.

Maduración In Vitro de Ovocitos

La maduración in vitro (MIV) implica recolectar óvulos inmaduros del tejido ovárico y madurarlos en el laboratorio. Los ovocitos maduros resultantes pueden luego ser fecundados mediante fecundación in vitro (FIV), y los embriones transferidos a la paciente sin necesidad de reimplantar tejido ovárico potencialmente contaminado en el cuerpo. Este enfoque evita completamente el riesgo de reintroducción del cáncer al no realizarse trasplante de tejido.

Los investigadores han desarrollado técnicas de MIV utilizando ovocitos recolectados mediante tres procedimientos diferentes. Esta revisión se centra específicamente en la MIV de ovocitos obtenidos de tejido ovárico recolectado durante ovariectomía (extirpación del ovario), ya que esta es la técnica aplicable al tejido ovárico ya criopreservado almacenado por pacientes oncológicas.

Se han desarrollado varios sistemas de cultivo sofisticados para la MIV de ovocitos a partir de folículos aislados o fragmentos intactos de tejido ovárico. Estos sistemas a veces involucran múltiples pasos, incluyendo el aislamiento folicular y el crecimiento in vitro antes de la maduración final del ovocito. Diferentes estadios de desarrollo de los ovocitos requieren diferentes técnicas de maduración, necesitando enfoques complejos de múltiples pasos.

Telfer y colegas pionearon un sistema de cultivo de dos pasos en 2008. Su investigación mostró que los folículos unilaminares humanos podían activarse en tejido cortical fresco fragmentado. Durante el segundo paso, se aislaron folículos secundarios del tejido. El cultivo adicional en presencia de activina A (una proteína que estimula el desarrollo folicular) condujo a un mayor crecimiento de estos folículos secundarios. Esto representó un avance significativo en la tecnología de MIV.

Más recientemente, McLaughlin y colegas desarrollaron un sistema de cultivo multipaso aún más complejo en 2018. En este sistema, se fragmentó tejido cortical ovárico fresco, y se permitió que folículos primordiales y primarios crecieran a folículos secundarios mientras aún estaban incrustados en el tejido. Luego se disecaron manualmente los folículos secundarios y se cultivaron con activina A y hormona folículoestimulante (FSH). Este paso final de cultivo produjo complejos cumulus-ovocito que contenían ovocitos en metafase II (MII)—óvulos lo suficientemente maduros para la fecundación.

Sin embargo, los investigadores notaron que estos ovocitos madurados in vitro mostraron algunas anomalías en comparación con óvulos madurados naturalmente. Produjeron cuerpos polares grandes atípicos (una estructura normalmente extruida durante la maduración del óvulo) con una proporción de 4:1 a 3:1 de tamaño de ovocito a cuerpo polar, y el grado de expansión del cúmulo (un proceso normal durante la maduración) fue menos pronunciado que en ovocitos madurados in vivo.

Un enfoque alternativo implica cultivar folículos preantrales aislados en matrices tridimensionales de alginato. Estas matrices proporcionan soporte físico para ayudar a mantener la estructura folicular, resultando en mejor crecimiento folicular y maduración de ovocitos hasta el estadio MII. Estudios que utilizan este enfoque también han demostrado una producción aumentada de 17β-estradiol (una forma de estrógeno), indicando una función folicular mejorada durante el proceso de maduración.

Construcción de un Ovario Artificial

El enfoque de ovario artificial implica crear un andamio biológico que pueda soportar la supervivencia y el desarrollo folicular mientras elimina cualquier célula cancerosa que pueda estar presente en el tejido ovárico. Esta estrategia busca proporcionar un ambiente seguro para el desarrollo folicular que pueda ser trasplantado de vuelta a la paciente sin riesgo de recurrencia del cáncer.

Los investigadores han experimentado con varios materiales naturales y sintéticos para crear andamios óptimos para un ovario artificial. Estos materiales incluyen fibrina (una proteína involucrada en la coagulación sanguínea), agarosa (una sustancia derivada de algas), Matrigel (una mezcla proteica gelatinosa) y combinaciones de fibrinógeno/trombina. Cada material ofrece diferentes ventajas para soportar la supervivencia y el crecimiento folicular.

Estudios han mostrado que las propiedades mecánicas del material del andamio impactan significativamente en la supervivencia y el desarrollo folicular. La matriz ideal debe proporcionar un soporte físico adecuado mientras permite el intercambio necesario de nutrientes y el crecimiento folicular. La investigación indica que las matrices de fibrina, en particular, muestran promesa porque su ultraestructura y rigidez se asemejan más estrechamente a las del tejido cortical ovárico humano.

Además de matrices completamente artificiales, los científicos están explorando la posibilidad de utilizar corteza ovárica humana descelularizada. Este proceso implica eliminar todo el material celular del tejido ovárico donado, dejando únicamente la estructura de la matriz extracelular. Este andamiaje natural podría luego resembrarse con los folículos propios de la paciente tras haber sido purificados de cualquier célula cancerosa.

El enfoque del ovario artificial ofrece varias ventajas potenciales. Podría permitir a los médicos examinar el andamiaje en busca de células cancerosas antes del trasplante, garantizando una seguridad completa. También brinda la oportunidad de optimizar el entorno para el desarrollo folicular, mejorando potencialmente las tasas de éxito en comparación con el trasplante convencional. Sin embargo, persisten desafíos técnicos significativos para crear un ovario artificial completamente funcional que pueda sostener el desarrollo folicular completo y la restauración de la función hormonal normal.

La investigación actual se centra en identificar los materiales de andamiaje óptimos, desarrollar técnicas efectivas de resembrado y asegurar la supervivencia y función a largo plazo de los folículos trasplantados. Aunque prometedor, el enfoque del ovario artificial permanece en etapas experimentales tempranas y requerirá investigación adicional extensa antes de su aplicación clínica.

Estrategias de Purga para Eliminar Células Cancerosas

Las estrategias de purga tienen como objetivo eliminar células malignas del tejido ovárico antes del trasplante, preservando la viabilidad de los folículos sanos. Este enfoque podría permitir a las pacientes utilizar su propio tejido criopreservado de manera segura, manteniendo el entorno ovárico natural que favorece un desarrollo folicular óptimo.

Se están explorando varias técnicas para purgar el tejido ovárico de células cancerosas. Estas incluyen métodos de separación física, tratamientos químicos, enfoques inmunológicos y terapia fotodinámica. Cada método busca seleccionar y destruir células cancerosas de manera específica, preservando los valiosos folículos ováricos.

Las técnicas de separación física aprovechan diferencias en tamaño, densidad u otras propiedades físicas entre células cancerosas y folículos. Por ejemplo, algunos investigadores han utilizado centrifugación en gradiente de densidad para separar células cancerosas más pequeñas de estructuras foliculares más grandes. Estos métodos muestran promesa pero podrían no eliminar todas las células cancerosas, particularmente si son de tamaño similar a las células foliculares.

Los enfoques de purga química implican tratar el tejido ovárico con agentes antineoplásicos que se dirigen selectivamente a células malignas. El desafío radica en encontrar agentes que eliminen eficazmente las células cancerosas sin dañar los sensibles folículos ováricos o comprometer la futura fertilidad. Los investigadores están estudiando varios agentes quimioterapéuticos en diferentes concentraciones y tiempos de exposición para identificar protocolos de purga óptimos.

Los métodos inmunológicos utilizan anticuerpos que se dirigen específicamente a marcadores de células cancerosas. Estos anticuerpos pueden conjugarse con toxinas (creando inmunotoxinas) o utilizarse para marcar células cancerosas para su destrucción por el sistema inmune. Este enfoque ofrece alta especificidad pero requiere identificar marcadores confiables específicos de cáncer que no estén presentes en células foliculares.

La terapia fotodinámica implica utilizar compuestos fotosensibles que son absorbidos preferentemente por células cancerosas. Cuando se activan con longitudes de onda de luz específicas, estos compuestos producen especies de oxígeno tóxicas que eliminan las células cancerosas. Este método muestra promesa para la descontaminación superficial pero puede ser menos efectivo para células cancerosas profundas dentro de fragmentos tisulares.

El mayor desafío con todas las estrategias de purga es asegurar la eliminación completa de células cancerosas manteniendo la viabilidad y función folicular. Incluso unas pocas células cancerosas remanentes podrían potencialmente causar recurrencia de la enfermedad. Los investigadores están desarrollando métodos de detección sensibles para verificar la erradicación completa de células cancerosas antes del trasplante, pero esto sigue siendo técnicamente desafiante.

Maduración de Ovocitos mediante Xenotrasplante

El xenotrasplante implica transplantar tejido ovárico humano en animales inmunodeficientes para apoyar el desarrollo folicular y la maduración de ovocitos. Los ovocitos maduros pueden luego recuperarse del huésped animal y utilizarse para fecundación in vitro (FIV), evitando la necesidad de retransplantar tejido en la paciente humana y eliminando así el riesgo de recurrencia cancerosa.

Este enfoque aprovecha el entorno ovárico natural proporcionado por el huésped animal para apoyar el desarrollo folicular completo. El sistema circulatorio del animal proporciona hormonas y nutrientes necesarios, potentially leading to mejor calidad de ovocitos en comparación con sistemas completamente in vitro.

Los investigadores typically utilizan ratones inmunodeficientes como huéspedes para estudios de xenotrasplante. Estos animales carecen de un sistema immune funcional, previniendo el rechazo del tejido humano. El tejido ovárico usualmente se transplanta a sitios que permiten monitorización y recuperación fácil, como bajo la cápsula renal o en la bursa ovárica.

Estudios han demostrado que el tejido ovárico humano puede sobrevivir y funcionar en huéspedes murinos, con folículos progresando through varias etapas de desarrollo. Sin embargo, la eficiencia del desarrollo folicular completo para producir ovocitos maduros fertilizables remains relativamente baja. Los investigadores están trabajando para optimizar técnicas de trasplante y condiciones del huésped para mejorar los resultados.

Las consideraciones éticas representan una preocupación significativa con los enfoques de xenotrasplante. El uso de animales como huéspedes para tejido humano plantea varias cuestiones éticas que deben abordarse cuidadosamente. Adicionalmente, los obstáculos regulatorios para técnicas que involucran combinaciones animal-humano son sustanciales y varían entre países.

Las preocupaciones de seguridad incluyen la potential transmisión de patógenos animales a humanos through los ovocitos recuperados o la remota posibilidad de contaminación del huésped animal con células humanas. Se necesitan protocolos estrictos para asegurar separación completa entre sistemas biológicos humano y animal y prevenir cualquier contaminación entre especies.

A pesar de estos desafíos, el xenotrasplante proporciona una herramienta de investigación valiosa para estudiar el desarrollo folicular humano y probar estrategias de seguridad. También podría ofrecer una vía viable para la restauración de la fertilidad para algunas pacientes si las preocupaciones éticas y de seguridad pueden abordarse adecuadamente through más investigación y desarrollo regulatorio.

Ovogénesis Basada en Células Madre

Los enfoques basados en células madre buscan generar nuevos ovocitos a partir de varios tipos de células madre, potentially proporcionando una fuente ilimitada de óvulos para restauración de fertilidad sin necesidad de trasplante de tejido ovárico. Este enfoque revolucionario podría evitar completamente el riesgo de recurrencia cancerosa ya que no utilizaría tejido ovárico potencialmente contaminado.

Los investigadores están explorando varios tipos de células madre para ovogénesis (formación de óvulos). Estos incluyen células madre embrionarias, células madre pluripotentes inducidas (creadas reprogramando células adultas) y células madre ováricas. Cada tipo celular ofrece diferentes ventajas y desafíos para generar ovocitos humanos funcionales.

Las células madre embrionarias tienen el potential de diferenciarse en cualquier tipo celular, incluyendo ovocitos. Sin embargo, su uso involucra consideraciones éticas significativas, y los óvulos resultantes tendrían material genético del donante del embrión rather que de la paciente, a menos que se creen through técnicas de clonación terapéutica.

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs por sus siglas en inglés) ofrecen una alternativa potentially más aceptable. Estas se crean reprogramando células adultas propias de la paciente (como células de piel) de vuelta a un estado similar al embrionario. Las iPSCs podrían luego diferenciarse en ovocitos con el material genético de la paciente. Este enfoque evita preocupaciones éticas asociadas con células madre embrionarias y asegura compatibilidad genética.

Alguna investigación sugiere que el ovario mismo puede contener células madre capaces de generar nuevos ovocitos throughout la vida, desafiando la creencia establecida de que las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán. De confirmarse, estas células madre ováricas podrían potentially cosecharse, expandirse en cultivo y diferenciarse en ovocitos maduros.

El proceso de generar ovocitos funcionales a partir de células madre es extremadamente complejo y aún no completamente entendido. Los investigadores deben replicar el intrincado proceso de ovogénesis, que normalmente ocurre durante el desarrollo fetal e involucra programación genética y epigenética compleja. Técnicas actuales han tenido éxito produciendo células similares a ovocitos en ratones, pero generar ovocitos humanos completamente funcionales capaces de fertilización y desarrollo normal remains un desafío significativo.

Las preocupaciones de seguridad con enfoques basados en células madre incluyen el potential de programación genética o epigenética anormal que podría llevar a anomalías del desarrollo en embriones resultantes. Se necesita investigación extensa para asegurar que ovocitos derivados de células madre experimenten meiosis normal (división celular) y tengan composición cromosómica y marcas epigenéticas correctas.

Aunque la ovogénesis basada en células madre representa quizás el enfoque más revolucionario para la restauración segura de fertilidad, permanece en las etapas más tempranas de investigación. Se necesitan avances significativos en ciencia básica antes de que este enfoque pueda considerarse para aplicación clínica, pero mantiene una promesa tremenda para el futuro de la preservación de fertilidad.

Qué Significa Esto para Pacientes con Cáncer

Esta investigación representa progreso crucial hacia abordar la preocupación de seguridad más significativa en el trasplante de tejido ovárico—la potential reintroducción de cáncer. Para supervivientes de cáncer, particularmente aquellas con cánceres sanguíneos como leucemia donde el riesgo de afectación ovárica alcanza el 50%, estos enfoques experimentales podrían eventualmente proporcionar vías seguras hacia la paternidad/maternidad biológica.

Actualmente, las pacientes considerando trasplante de tejido ovárico deben someterse a cribado de seguridad riguroso. Los médicos utilizan varios métodos para detectar células cancerosas en tejido almacenado, incluyendo inmunohistoquímica (tinción para marcadores específicos de cáncer), análisis molecular de transcritos tumorales específicos y a veces xenotrasplante en ratones inmunodeficientes para confirmar ausencia de células metastásicas. Sin embargo, todas estas pruebas son destructivas para el tejido analizado y no pueden aplicarse a los fragmentos que realmente serán transplantados.

Incluso cuando fragmentos probados no muestran células cancerosas, el tejido remanente aún podría albergar micrometástasis debido a limitaciones de muestreo. Esta incertidumbre crea ansiedad significativa para pacientes y médicos considerando trasplante. Las estrategias experimentales revisadas aquí buscan eliminar esta incertidumbre ya sea evitando el trasplante de tejido completamente (maduración in vitro, enfoques de células madre) o asegurando remoción completa de células cancerosas antes del trasplante (purga, ovario artificial).

Por ahora, el trasplante de tejido ovárico solo debería realizarse en clínicas de fertilidad con experiencia extensa, siguiendo revisión de caso exhaustiva por un equipo multidisciplinario. El procedimiento generalmente se considera seguro para la mayoría de tumores sólidos donde la afectación ovárica es limitada, pero remains controvertido para cánceres sanguíneos con alto riesgo de metástasis.

Las pacientes que han almacenado tejido ovárico deberían discutir estas opciones emergentes con sus especialistas en fertilidad. Aunque ninguna está clínicamente disponible aún, entender el panorama de investigación puede ayudar en tomar decisiones informadas sobre futuras posibilidades de restauración de fertilidad. Las pacientes también podrían considerar participar en ensayos clínicos una vez que estos enfoques avancen a etapas de prueba humana.

El desarrollo de estas estrategias de seguridad beneficia especialmente a pacientes oncológicos jóvenes que se someten a preservación de la fertilidad antes de la pubertad, cuando la vitrificación de ovocitos no es posible. Estas pacientes tienen pocas alternativas aparte de la criopreservación de tejido ovárico, por lo que las técnicas de trasplante seguro resultan especialmente valiosas para la restauración futura de su fertilidad.

Limitaciones y desafíos actuales

Las cinco estrategias permanecen en fase experimental con limitaciones significativas que deben resolverse antes de su aplicación clínica. El enfoque de maduración in vitro enfrenta desafíos de eficiencia: las técnicas actuales producen relativamente pocos ovocitos maduros en comparación con el número de folículos inicialmente presentes en el tejido ovárico. La calidad de los ovocitos madurados in vitro también genera preocupación, ya que frecuentemente presentan anomalías en el tamaño del corpúsculo polar y la expansión del cúmulo en comparación con los ovocitos madurados naturalmente.

El desarrollo de ovarios artificiales lucha por crear andamiajes que imiten perfectamente el entorno ovárico natural. Aunque las matrices de fibrina muestran potencial para asemejarse a la ultraestructura de la corteza ovárica humana, mantener la supervivencia y función folicular a largo plazo en entornos artificiales sigue siendo un reto. Los investigadores también necesitan desarrollar técnicas fiables para resembrar andamiajes con folículos purificados sin dañar estas estructuras delicadas.

Las estrategias de purgado enfrentan el desafío fundamental de eliminar completamente las células cancerosas mientras se preserva la viabilidad folicular. Los métodos actuales de detección podrían no identificar enfermedad residual mínima, creando el riesgo de resultados falsos negativos. Los tratamientos agresivos necesarios para eliminar células cancerosas frecuentemente dañan también los folículos sanos, reduciendo la reserva folicular disponible para trasplante.

Los enfoques de xenotrasplante conllevan consideraciones éticas significativas y obstáculos regulatorios. El uso de huéspedes animales genera preocupación sobre el bienestar animal, la potencial transmisión de enfermedades entre especies y la aceptación ética de combinaciones biológicas humano-animal. Estas preocupaciones han limitado el progreso investigador y probablemente retrasarán la traducción clínica incluso si se logra el éxito técnico.

La ovogénesis basada en células madre enfrenta quizás los desafíos biológicos más fundamentales. Los científicos aún no comprenden completamente el complejo proceso del desarrollo del ovocito humano, dificultando su replicación en laboratorio. El riesgo de anomalías epigenéticas y errores cromosómicos en ovocitos derivados de células madre presenta serias preocupaciones de seguridad que deben abordarse exhaustivamente antes de su consideración clínica.

Todos estos enfoques comparten limitaciones comunes que incluyen tamaños muestrales pequeños en los estudios actuales, variabilidad entre pacientes y falta de datos de seguimiento a largo plazo. La mayoría de las investigaciones han utilizado tejido de mujeres con patologías benignas en lugar de pacientes oncológicas, lo que potencialmente limita la aplicabilidad a la población destinataria. El propio proceso de congelación-descongelación puede dañar el tejido y reducir la efectividad de estas técnicas cuando se aplican a muestras criopreservadas.

Los desafíos de financiación y regulación también ralentizan el progreso. Estos enfoques innovadores requieren inversión sustancial en investigación básica antes de que puedan iniciarse los ensayos clínicos, y las vías regulatorias para tales técnicas novedosas permanecen inciertas en muchos países. Los procesos de revisión ética para técnicas que involucran células madre o xenotrasplantes son particularmente complejos y requieren mucho tiempo.

Recomendaciones para pacientes y médicos

Basándose en esta revisión exhaustiva, emergen varias recomendaciones para pacientes que consideran la preservación de la fertilidad y médicos que proporcionan atención oncológica. En primer lugar, la criopreservación de tejido ovárico sigue siendo una opción valiosa para la preservación de la fertilidad, especialmente para pacientes prepúberes y aquellas que requieren tratamiento oncológico inmediato. Las pacientes deberían discutir esta opción con su equipo oncológico antes de iniciar el tratamiento.

Las pacientes con cánceres hematológicos como leucemia deberían comprender los mayores riesgos asociados con el trasplante de tejido ovárico debido al riesgo de hasta el 50% de afectación ovárica. Estas pacientes deberían considerar opciones adicionales de preservación de la fertilidad si es posible, como la vitrificación de ovocitos o embriones tras la inducción de la pubertad, y deberían participar en asesoramiento detallado sobre los riesgos y beneficios del trasplante tisular.

Los médicos deberían asegurar que el trasplante de tejido ovárico solo se realice en centros especializados con amplia experiencia y siguiendo revisión multidisciplinar. Los protocolos actuales de evaluación de seguridad, incluyendo inmunohistoquímica, análisis molecular y a veces pruebas de xenotrasplante, deberían seguirse rigurosamente a pesar de sus limitaciones.

Las pacientes con tejido ovárico criopreservado deberían mantener expectativas realistas sobre estas estrategias de seguridad experimentales. Aunque prometedoras, ninguna está clínicamente disponible aún, y la traducción a aplicaciones humanas probablemente llevará varios años. Las pacientes deberían mantenerse informadas sobre los desarrollos investigadores a través de sus especialistas en fertilidad.

La comunidad investigadora debería priorizar estudios que aborden directamente las limitaciones identificadas en esta revisión. Debería ponerse especial atención en mejorar la eficiencia de las técnicas de maduración in vitro, desarrollar métodos de purgado más fiables y abordar las preocupaciones éticas surrounding los enfoques de xenotrasplante y células madre.

La colaboración entre especialistas en fertilidad, oncólogos, investigadores y comités de revisión ética es esencial para avanzar estas tecnologías de manera responsable. Debería animarse a las pacientes a participar en discusiones éticas sobre estas tecnologías emergentes, asegurando que el desarrollo se alinee con los valores y preocupaciones de las pacientes.

Finalmente, las agencias financiadoras y los organismos reguladores deberían reconocer la importancia de desarrollar opciones seguras de restauración de la fertilidad para supervivientes de cáncer. Una mayor inversión en investigación básica y traslacional podría acelerar el progreso hacia soluciones clínicamente viables que eliminen el riesgo de recurrencia cancerosa mientras restauran la fertilidad.

Información de la fuente

Título del artículo original: Estrategias para utilizar de forma segura tejido ovárico criopreservado para restaurar la fertilidad tras el cáncer: una revisión sistemática

Autores: Lotte Eijkenboom, Emma Saedt, Carlijn Zietse, Didi Braat, Catharina Beerendonk, Ronald Peek

Publicación: RBMO Volumen 45 Número 4 2022

Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares originalmente publicada en una revista científica. Preserva todos los hallazgos clave, datos y conclusiones de la revisión sistemática original mientras hace la información accesible para pacientes y cuidadores.