Esta revisión exhaustiva cuestiona la visión tradicional de la alopecia areata como una enfermedad única, proponiendo en su lugar que representa distintos subtipos biológicos con pronósticos diferentes. El artículo explora cómo la alopecia areata autoinmune (AAA) difiere de las formas no autoinmunes, examina por qué los pacientes atópicos presentan peores resultados, y enfatiza la importancia crítica del colapso del privilegio inmunitario del folículo piloso en todos los casos de AA. La investigación sugiere que los futuros tratamientos deberían adaptarse a subtipos específicos de AA una vez que se desarrollen biomarcadores fiables.
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Replanteamiento de la Alopecia Areata: Diferentes Tipos Biológicos e Implicaciones Terapéuticas
Tabla de Contenidos
- Introducción: Cuestionando las Visiones Tradicionales
- ¿Es la Alopecia Areata Una Enfermedad o Múltiples?
- Alopecia Areata Autoinmune vs. No Autoinmune
- La Necesidad Crítica de Mejores Biomarcadores
- ¿Por Qué el Pronóstico Difiera Tanto Entre Pacientes?
- Más Allá de los Linfocitos T CD8+: Otros Actores Inmunitarios
- El Papel Central del Privilegio Inmunitario del Folículo Piloso
- Qué Implica Esto para los Futuros Tratamientos
- Información de la Fuente
Introducción: Cuestionando las Visiones Tradicionales
Este artículo de perspectiva, basado en debates de la Cumbre de 2018 de la National Alopecia Areata Foundation, reexamina cuestiones fundamentales sobre la causa de la alopecia areata. El autor sostiene que la visión tradicional de la AA como una entidad única ya no se ajusta a lo que los investigadores han aprendido sobre sus variadas presentaciones y evoluciones.
Los investigadores reconocen ahora que el patrón característico de pérdida capilar en la AA requiere cuatro condiciones específicas para desarrollarse. Primero, debe haber un infiltrado inflamatorio alrededor de los bulbos foliculares que secrete interferón gamma (IFNγ). Segundo, el privilegio inmunitario natural del folículo piloso debe colapsar. Tercero, debe ocurrir una distrofia folicular mayor que conduzca a la caída del cabello. Cuarto, típicamente sucede una regresión prematura de los folículos pilosos.
Resulta especialmente interesante que la investigación muestre que este patrón de pérdida capilar de la AA a veces puede desarrollarse sin una respuesta autoinmune específica contra antígenos foliculares. Esto sugiere que la AA podría no ser siempre una entidad nosológica distinta, sino más bien un patrón de respuesta estereotípico que incluso los folículos pilosos sanos pueden mostrar si coinciden estas cuatro condiciones.
¿Es la Alopecia Areata Una Enfermedad o Múltiples?
La presentación y pronóstico altamente variables de los diferentes tipos de AA siempre han sugerido que podría no tratarse de una sola enfermedad. Aunque el campo continúa distinguiendo la AA según la extensión y distribución de la pérdida capilar (focal, multifocal, total, universal, difusa), estas clasificaciones clínicas podrían no reflejar diferencias biológicas subyacentes.
La investigación indica que con la cronicidad creciente, el fenotipo de la AA cambia dinámicamente. La AA aguda de progresión rápida muestra efluvio anágeno (caída durante la fase de crecimiento), mientras que la AA crónica demuestra efluvio telógeno (caída de pelos en reposo) con exógeno prematuro (desprendimiento del cabello).
Sabemos que los linfocitos T CD8+ por sí solos pueden desencadenar lesiones de pérdida capilar similares a la AA, mientras que los autoanticuerpos contra antígenos foliculares no logran hacerlo. Sin embargo, ciertas subpoblaciones de células natural killer (células NK) también pueden inducir lesiones de AA sin requerir una predisposición genética específica o autoantígenos. Esto respalda la idea de que un daño folicular inespecífico podría bastar para desencadenar AA en algunos casos.
Alopecia Areata Autoinmune vs. No Autoinmune
El artículo propone distinguir entre alopecia areata autoinmune (AAA) y formas no autoinmunes. Solo en pacientes con AAA existe evidencia de una respuesta autoinmune específica dependiente de linfocitos T CD8+ donde los investigadores pueden demostrar linfocitos T autorreactivos contra autoantígenos asociados al folículo piloso.
Los pacientes con antecedentes personales o familiares positivos de otros trastornos autoinmunes, AA de recaídas frecuentes o AA de progresión rápida pueden ser los principales candidatos para mostrar la variante AAA. Solo en esta subpoblación tiene sentido buscar autoantígenos patógenos y linfocitos T autorreactivos.
Para las formas no AAA, el patrón de respuesta de la AA puede resultar de daño folicular inespecífico que conduzca al colapso del privilegio inmunitario y distrofia folicular suficiente. Esta distinción tiene implicaciones mayores para los enfoques terapéuticos, como se discute posteriormente en este artículo.
La Necesidad Crítica de Mejores Biomarcadores
Identificar biomarcadores fiables para distinguir el subgrupo AAA de otros tipos de AA es clínicamente crucial. Solo en la AA autoinmune tiene sentido desarrollar terapias curativas dirigidas a reestablecer la tolerancia contra autoantígenos foliculares o eliminar linfocitos T CD8+ autorreactivos para lograr éxito terapéutico duradero.
Para las formas no autoinmunes de AA, puede bastar una terapia sintomática que reestablezca y mantenga el privilegio inmunitario folicular. El campo necesita biomarcadores moleculares que puedan distinguir fiablemente a los pacientes con AAA de las formas no autoinmunes con mejor pronóstico.
Actualmente, los indicadores clínicos proporcionan la información pronóstica más fiable. Estos incluyen:
- Extensión, distribución y progresión de las lesiones de pérdida capilar
- Presencia de ofiasis (patrón en banda alrededor de la línea de implantación)
- Distrofia ungueal o pitting
- Presencia de atopia (tendencias alérgicas)
- Edad al primer episodio de AA
- Antecedentes familiares de AA o enfermedad autoinmune asociada
Cualquier biomarcador molecular propuesto debe demostrar ser más informativo, fiable y costo-efectivo que estos indicadores clínicos.
¿Por Qué el Pronóstico Difiera Tanto Entre Pacientes?
La investigación en AA debe explicar por qué no solo la extensión y distribución de las lesiones, sino también el pronóstico de la enfermedad difieren sustancialmente entre individuos. La probabilidad de recuperación capilar espontánea varía desde relativamente alta en pacientes no atópicos cuyo primer episodio ocurrió después de la pubertad sin distrofia ungueal ni antecedentes familiares, hasta pobre en pacientes atópicos prepuberales con antecedentes familiares de AA u otras enfermedades autoinmunes.
Aún carecemos de explicaciones satisfactorias de por qué ciertos patrones lesionales (como la ofiasis) o la afectación ungueal son marcadores pronósticos fiables, o por qué comorbilidades como el síndrome de Down y el lupus eritematoso se asocian con pronóstico negativo. La base molecular de la "atopia" permanece poco entendida, y podría involucrar anomalías neurofisiológicas como la señalización defectuosa beta-2 adrenérgica hallada en muchos pacientes con dermatitis atópica.
Los mastocitos y eosinófilos (células inmunitarias asociadas con alergias) pueden ser importantes para entender por qué los pacientes atópicos con AA tienen peor pronóstico. La investigación muestra:
- El número de eosinófilos y mastocitos perifoliculares está significativamente aumentado en muchas muestras cutáneas lesionales de AA
- Estas células inmunitarias clásicamente asociadas a atopia pueden jugar un papel más importante en la AA de lo previamente apreciado
- Defectos en la señalización beta-2 adrenérgica en mastocitos y/o eosinófilos podrían contribuir a peor pronóstico en pacientes atópicos con AA
Más Allá de los Linfocitos T CD8+: Otros Actores Inmunitarios
Aunque mucha investigación se ha centrado en los linfocitos T CD8+, otras células inmunitarias merecen atención. El número y porcentaje de mastocitos perifoliculares desgranulados es significativamente mayor en piel lesional comparada con no lesional de AA. Estas células proliferan anormalmente, muestran contactos físicos aumentados con linfocitos T CD8+, y cambian de fenotipos inmunoinhibitorios a proinflamatorios, promotores de autoinmunidad.
El papel del microbioma folicular y su potencial disbiosis (desequilibrio) en mantener o dañar el privilegio inmunitario folicular representa una frontera esencialmente inexplorada en la investigación de la AA. El potencial efecto terapéutico de trasplantes de microbiota fecal y el discutido papel de la disbiosis intestinal en la AA respaldan aún más explorar factores microbiológicos.
Otras células inmunitarias más allá de los linfocitos T CD8+ contribuyen a la AA:
- Los linfocitos T CD4+ impulsan la gravedad y extensión de la enfermedad
- Los linfocitos T reguladores pueden jugar roles moduladores importantes
- Los linfocitos T de memoria residente podrían estar involucrados en la recurrencia de AA en las mismas localizaciones
- Las células NK tienen roles funcionales mayores en la patobiología de la AA
- Los linfocitos T gamma y/o delta parecen jugar roles importantes, no antígeno-específicos, en desencadenar el colapso del privilegio inmunitario
El Papel Central del Privilegio Inmunitario del Folículo Piloso
Toda la evidencia sugiere que el patrón de pérdida capilar de la AA no se desarrolla sin primero colapsar el privilegio inmunitario fisiológico relativo del folículo piloso. Terapéuticamente, el desafío principal permanece en prevenir el colapso del privilegio inmunitario (para detener la progresión) y restaurarlo duraderamente (para permitir recuperación sin reataque inmediato).
Los inhibidores de JAK probablemente logran esto efectivamente—aunque no en todos los pacientes, típicamente solo temporalmente, y con efectos adversos potenciales. La prioridad máxima debería ser desarrollar guardianes del privilegio inmunitario universalmente efectivos, bien tolerados y costo-eficientes, y entender cómo los folículos pilosos producen tales agentes.
Candidatos terapéuticos prometedores incluyen FK506 tópico (tacrolimus) en vehículos que entreguen concentración efectiva del fármaco a los bulbos pilosos, y análogos "superpotentes" sistémicos de la hormona estimulante de melanocitos alfa. La estrategia más atractiva podría ser desarrollar agentes tópicos que aumenten la producción de guardianes endógenos del privilegio inmunitario como alfa-MSH, TGFb1/2, IL-10 y VIP (péptido intestinal vasoactivo).
Qué Implica Esto para los Futuros Tratamientos
Esta nueva comprensión sugiere que el futuro manejo de la AA debería adaptarse a la vía de patogénesis específica en cada paciente. Esto requeriría biomarcadores diagnósticos que identifiquen las vías distintas subyacentes al patrón de respuesta de AA en pacientes individuales.
Dado que la AA es profundamente territorial (específica por localización), esto probablemente requerirá biopsias cutáneas, con biomarcadores en sangre/suero sirviendo como parámetros auxiliares. La meta última es dominar la protección y restauración del privilegio inmunitario folicular, lo que representaría un avance mayor en el tratamiento de la AA.
Implicaciones terapéuticas clave incluyen:
- La AA autoinmune puede requerir terapias que reestablezcan tolerancia contra autoantígenos específicos
- Las formas no autoinmunes pueden responder a tratamientos que mantengan el privilegio inmunitario sin dirigirse a vías inmunitarias específicas
- Cursos cortos de inhibidores de JAK pueden justificarse incluso en pacientes no AAA con pérdida capilar extensa y resistente a terapia
- La terapia sistémica a largo plazo puede no justificarse en el subgrupo no AAA debido a recaída tras discontinuación
- El tratamiento debería personalizarse basándose en la vía de patogénesis específica en cada paciente
Información de la Fuente
Título del Artículo Original: La Patogénesis en Evolución de la Alopecia Areata: Grandes Preguntas Abiertas
Autor: Ralf Paus
Publicación: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de una revista líder en dermatología. El artículo de perspectiva original se publicó como parte de un suplemento patrocinado por la National Alopecia Areata Foundation tras su Cumbre de 2018.