Avances recientes en el tratamiento del melanoma: lo que los pacientes deben saber

Tabla de contenidos

• Introducción: Una década de transformación
• Estadificación del melanoma: mayor precisión
• Características moleculares del melanoma
• Tratamiento quirúrgico: enfoques menos invasivos
• Inmunoterapia con inhibidores de puntos de control: revolucionando el tratamiento
• Terapia dirigida para mutaciones BRAF
• Otras terapias dirigidas
• Terapia adyuvante tras cirugía
• Conclusiones y direcciones futuras
• Información de la fuente

Introducción: Una década de transformación

La incidencia del melanoma continúa aumentando a nivel mundial, pero el panorama del tratamiento ha experimentado una transformación notable. Durante los últimos 10 años, la letalidad del melanoma avanzado ha disminuido significativamente gracias a importantes avances científicos.

Los conocimientos derivados de los estudios sobre melanoma han permitido comprender mejor cómo el sistema inmunitario puede combatir el cáncer, estableciendo la inmunoterapia como uno de los principales enfoques del tratamiento oncológico. En 2004, ninguna terapia sistémica para el melanoma había demostrado proporcionar beneficio en la supervivencia. Actualmente, los pacientes disponen de al menos cuatro regímenes de inmunoterapia y tres de terapia dirigida que aumentan significativamente la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad.

Este artículo revisa los avances recientes en el tratamiento del melanoma, incluyendo cambios en la estadificación, mejoras en el manejo quirúrgico y desarrollos revolucionarios en la terapia sistémica para melanoma de alto riesgo y avanzado.

Estadificación del melanoma: mayor precisión

La octava edición actual del sistema de estadificación del melanoma del American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) representa un avance significativo en la medicina de precisión. Este sistema se basa en datos de más de 46.000 pacientes tratados con métodos quirúrgicos contemporáneos, incluyendo la biopsia del ganglio centinela.

El sistema de estadificación mantiene las categorías tradicionales tumor-nódulo-metástasis (TNM) pero incorpora interacciones entre estas categorías para determinar los estadios finales con mayor precisión. La inclusión del estado del ganglio centinela ha mejorado enormemente la información pronóstica porque permite a los médicos distinguir mejor entre enfermedad ganglionar negativa y positiva.

Las características del sitio primario del melanoma, incluyendo la profundidad de invasión, la extensión de la ulceración (ruptura cutánea) y el índice mitótico (velocidad de división celular), pueden utilizarse para estimar el riesgo de metástasis ganglionar. Se están desarrollando futuros sistemas de estadificación que no requerirán linfadenectomía completa, ya que la práctica estándar actual evita este procedimiento en la mayoría de pacientes debido a su naturaleza invasiva.

Características moleculares del melanoma

El análisis molecular ha adquirido creciente importancia en el manejo del melanoma, aunque el sistema de estadificación AJCC-8 actual aún no incluye caracterización molecular. Las evaluaciones retrospectivas de perfiles de expresión génica han mostrado potencial para mejorar las determinaciones pronósticas y estimar la probabilidad de encontrar un ganglio centinela positivo.

Las firmas de perfiles de expresión génica pueden ayudar a los médicos a seleccionar pacientes para biopsia del ganglio centinela o para terapia sistémica adyuvante, aunque se necesita evaluación prospectiva adicional para validar este enfoque. La evaluación molecular también revela que el melanoma presenta una de las cargas mutacionales más altas entre los tumores sólidos.

Se hipotetiza que esta alta carga mutacional sirve como fuente de neoantígenos para las respuestas inmunitarias del huésped y puede predecir la respuesta a la inmunoterapia. Aunque la mayoría de mutaciones en melanoma son mutaciones "pasajeras" que no impulsan el crecimiento canceroso, varias mutaciones "conductoras" pueden ser objetivo de medicamentos y han revolucionado el tratamiento.

Aproximadamente el 50% de los melanomas presentan mutaciones BRAF, que conducen a la activación constante de las vías de señalización celular. Este descubrimiento ha convertido a BRAF en el principal objetivo de las terapias dirigidas actualmente aprobadas. Los otros subtipos genómicos incluyen RAS mutado (aproximadamente 28% de casos), NF1 mutado (aproximadamente 14%) y triple wild type (sin mutaciones en estos tres genes).

Debe realizarse test de BRAF en pacientes con melanoma en estadio III o IV en el momento del diagnóstico para determinar si podrían beneficiarse de terapias dirigidas.

Tratamiento quirúrgico: enfoques menos invasivos

Más del 90% de pacientes con melanoma presentan enfermedad localizada o regional, y el tratamiento primario para estos pacientes sigue siendo quirúrgico. Los enfoques quirúrgicos estándar actuales son notablemente menos invasivos y se asocian con menor morbilidad que los enfoques anteriores, manteniendo una precisión y efectividad equivalentes o superiores.

Los enfoques históricos de tratamiento quirúrgico eran radicales, involucrando escisión de márgenes de 5 centímetros en el sitio del tumor primario y extirpación profiláctica electiva de ganglios linfáticos regionales. Cuestionamientos sobre la necesidad de cirugía tan extensa llevaron a ensayos clínicos aleatorizados prospectivos que examinaron procedimientos menos radicales.

Los márgenes de seguridad para la escisión del tumor primario se han reducido progresivamente basándose en evidencia de ensayos clínicos:

• Para melanomas delgados (<2 mm): Márgenes reducidos de 2 cm a 1 cm
• Para melanomas de grosor intermedio (1 a 4 mm): Márgenes de 2 cm establecidos como seguros
• Para melanomas más gruesos (>2 mm): Márgenes de 2 cm demostrados como seguros

El ensayo Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) en curso está comparando márgenes de 1 cm con márgenes de 2 cm para melanomas estadio T2b o superior para determinar si una mayor reducción de los márgenes de escisión es segura.

La linfadenectomía electiva (extirpación de ganglios linfáticos regionales en pacientes sin metástasis regionales clínicamente detectables) ha sido reemplazada por la biopsia del ganglio centinela. Este enfoque implica remover solo los ganglios que reciben drenaje linfático directo, lo que evita la disección completa en la mayoría de pacientes.

Este cambio reduce la morbilidad, incluyendo linfedema (hinchazón por retención de líquidos), y mejora la precisión de la estadificación. Inicialmente, todos los pacientes con metástasis en la biopsia del ganglio centinela se sometían a linfadenectomía de completamiento, pero dos ensayos importantes demostraron la seguridad de la observación ganglionar como alternativa.

La práctica actual implica escisiones amplias con márgenes de 1 o 2 cm dependiendo del grosor tumoral, con mapeo linfático y biopsia del ganglio centinela. La mayoría de pacientes con metástasis en el ganglio centinela pueden optar por observación ganglionar con ecografías regulares en lugar de linfadenectomía de completamiento.

Este cambio en la práctica no ha aumentado el riesgo de recidiva local o regional no controlada y ha reducido sustancialmente el número de pacientes sometidos a cirugía extensa. Futuras mejoras pueden involucrar mejores modelos predictivos que incorporen variables clínicas y marcadores moleculares para seleccionar pacientes que necesiten biopsia del ganglio centinela.

Inmunoterapia con inhibidores de puntos de control: revolucionando el tratamiento

Los avances que cambian paradigmas en inmunoterapia oncológica involucran receptores inhibidores o puntos de control, incluyendo el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína 1 de muerte programada (PD-1). Los investigadores que pionerizaron este trabajo, Dr. Allison y Dr. Honjo, recibieron el Premio Nobel por sus logros.

La traducción de sus conocimientos de ciencia básica ha cambiado el estándar de cuidado para el melanoma y muchos tumores sólidos. CTLA-4 actúa como regulador negativo de la activación de células T en tejidos linfoides, mientras que la vía PD-1 promueve la tolerización de células T y es un marcador de agotamiento de células T en tejidos crónicamente inflamados, incluyendo tumores.

El desenlace para pacientes con melanoma avanzado se ha transformado con la terapia combinada de anticuerpos contra puntos de control. Ipilimumab combinado con nivolumab se ha asociado con una tasa de respuesta del 53% y es ahora el estándar de cuidado para inmunoterapia en la mayoría de pacientes con melanoma avanzado.

En solo tres años, la terapia para melanoma avanzado cambió dramáticamente:

• De monoterapia con ipilimumab con tasa de respuesta del 10% y beneficio de supervivencia incremental
• A terapia combinada con inhibidores de puntos de control con más del 50% de tasa de respuesta y beneficio significativo de supervivencia
• Aproximadamente el 10% de pacientes no requieren terapia adicional para melanoma tras el tratamiento

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control puede inducir regresión del melanoma en cualquier órgano, incluyendo el cerebro. La combinación de ipilimumab y nivolumab indujo una respuesta intracraneal (regresión completa o parcial o metástasis cerebrales estables durante al menos 6 meses) en el 57% de pacientes con metástasis cerebrales de hasta 3 cm.

La respuesta objetiva en otros sitios viscerales fue del 56%. Los efectos secundarios inmunomediados aumentan con combinaciones de inhibidores de puntos de control, pero estos pueden manejarse con retrasos de dosis, esteroides (glucocorticoides) y anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral.

Aunque el bloqueo de puntos de control mejora la supervivencia en la mayoría de pacientes, solo una minoría experimenta remisión completa o cura. Pueden desarrollarse mecanismos de resistencia mediante mutaciones en la vía de señalización de citoquinas JAK1/2 o disminución de la expresión de beta-2 microglobulina, que reducen el reconocimiento inmunitario de células cancerosas.

El notable éxito de la terapia combinada con inhibidores de puntos de control ha transformado el tratamiento del melanoma, pero persisten preguntas sobre la mejor secuencia de inmunoterapia y terapia dirigida en pacientes con melanoma con mutación BRAF.

Terapia dirigida para mutaciones BRAF

En 2011, vemurafenib se convirtió en la primera terapia dirigida contra BRAF aprobada por la FDA para tratamiento del melanoma basándose en una tasa de respuesta del 48% y una reducción del 63% en el riesgo de muerte comparado con quimioterapia con dacarbazina.

Aunque la respuesta inicial a vemurafenib fue rápida y clínicamente significativa, la supervivencia libre de progresión fue de solo 5,3 meses debido al rápido desarrollo de resistencia. La inhibición combinada de BRAF y MEK aborda este mecanismo de resistencia y es ahora el estándar de cuidado para terapia dirigida en pacientes con melanoma.

Las combinaciones de tratamiento muestran resultados significativamente mejorados:

• Dabrafenib y trametinib
• Vemurafenib y cobimetinib
• Encorafenib y binimetinib

Estas combinaciones se asocian con supervivencia libre de progresión y supervivencia global prolongadas comparadas con monoterapia con inhibidor de BRAF, con tasas de respuesta que exceden el 60% y tasas de respuesta completa del 10-18%.

Investigaciones recientes muestran que combinar atezolizumab (inmunoterapia anti-PD-L1) con vemurafenib y cobimetinib mejora la supervivencia libre de progresión comparado con terapia dirigida combinada sola. La terapia dirigida BRAF más MEK puede lograr control de la enfermedad que dura años, aunque la resistencia adquirida sigue siendo una limitación.

En la práctica comunitaria, la terapia dirigida usualmente se ofrece como tratamiento de primera línea a pacientes sintomáticos con alta carga tumoral, ya que la respuesta puede ser más rápida que con inmunoterapia. La mayoría de pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF reciben finalmente tanto terapia dirigida como inmunoterapia.

Otras terapias dirigidas

Las mutaciones del gen KIT típicamente se encuentran en subtipos específicos de melanoma:

• Melanomas mucosos: frecuencia del 39%
• Melanomas acrales (en palmas, plantas, lechos ungueales): frecuencia del 36%
• Piel con daño solar crónico: frecuencia del 28%

Estas mutaciones activan vías de señalización intracelular. Los inhibidores de tirosina quinasa como imatinib tienen actividad en melanomas con mutación KIT, con tasa de respuesta del 53% y supervivencia libre de progresión de 3,9 meses. Sin embargo, imatinib no funciona contra melanomas con amplificación KIT.

La inmunoterapia con anti-PD-1 (inhibidor del punto de control inmunitario) muestra actividad en el melanoma mucoso con una tasa de respuesta del 20%. Al combinarse con inmunoterapia anti-CTLA-4, la tasa de respuesta aumenta al 37%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 6 meses.

Otras mutaciones conductoras podrían dar lugar a medicamentos dirigidos para subgrupos específicos de pacientes con melanoma en el futuro, ampliando las opciones de tratamiento para aquellos con perfiles mutacionales menos comunes.

Tratamiento Adyuvante Tras la Cirugía

El tratamiento adyuvante se refiere al tratamiento adicional administrado después de la cirugía primaria para reducir el riesgo de recidiva del cáncer. Varias opciones han mostrado beneficios significativos para pacientes con melanoma de alto riesgo.

El bloqueo de PD-1 con nivolumab o pembrolizumab se ha convertido en un tratamiento adyuvante estándar para el melanoma en estadio III resecado. El ensayo CheckMate 238 mostró una supervivencia libre de recidiva significativamente mayor con nivolumab que con ipilimumab.

Del mismo modo, el ensayo KEYNOTE-054 demostró que pembrolizumab prolongó significativamente la supervivencia libre de recidiva en comparación con placebo en pacientes con melanoma en estadio III resecado. A los 3,5 años, la tasa de supervivencia libre de recidiva fue del 59,8% en el grupo de pembrolizumab frente al 41,4% en el grupo de placebo.

Para pacientes con melanoma con mutación BRAF, el ensayo COMBI-AD evaluó dabrafenib más trametinib adyuvantes en pacientes con melanoma en estadio III resecado. El ensayo mostró un 53% menos de probabilidad de recidiva y un 43% menos de riesgo de muerte con la terapia combinada en comparación con placebo.

El seguimiento a cinco años mostró que el 52% de los pacientes permanecían libres de recidiva en el grupo de terapia combinada, en comparación con el 36% en el grupo de placebo. La inhibición combinada de BRAF y MEK es ahora una opción de tratamiento adyuvante estándar para melanomas en estadio III con mutación BRAF.

Tanto el bloqueo de PD-1 como la inhibición combinada de BRAF y MEK tienen beneficios claros en melanomas resecados en estadios IIIB, IIIC y IV. Aunque no existen comparaciones directas entre estos dos enfoques, ambos representan avances significativos en la prevención de la recidiva del melanoma.

Conclusiones y Futuras Direcciones

El panorama del tratamiento del melanoma ha experimentado una revolución en la última década, pasando de una época en la que ninguna terapia sistémica proporcionaba beneficios de supervivencia a disponer de múltiples opciones efectivas. La integración de la inmunoterapia y la terapia dirigida ha transformado los resultados para pacientes con enfermedad avanzada.

Los enfoques quirúrgicos se han vuelto menos invasivos manteniendo su efectividad, y los sistemas de estadificación han mejorado en precisión. El desarrollo de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control y las terapias dirigidas contra BRAF ha proporcionado nuevas esperanzas para pacientes que previamente tenían opciones limitadas.

A pesar de estos avances, persisten desafíos. La probabilidad de curación para el melanoma avanzado, aunque mejorada, sigue siendo baja para muchos pacientes. Los investigadores continúan trabajando en comprender los mecanismos de resistencia y desarrollar estrategias para superarlos.

Las futuras direcciones incluyen optimizar las secuencias de tratamiento, desarrollar mejores biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios, y expandir los tratamientos efectivos a subtipos de melanoma que han demostrado ser menos respondedores a las terapias actuales, como los melanomas mucosos y uveales.

El progreso en el tratamiento del melanoma sirve como modelo para el desarrollo de la terapia oncológica en general, demostrando cómo los conocimientos de la ciencia básica pueden trasladarse a la práctica clínica para mejorar drásticamente los resultados de los pacientes.

Información de la Fuente

Título del Artículo Original: Avances Recientes en el Tratamiento del Melanoma

Autores: Brendan D. Curti, M.D., y Mark B. Faries, M.D.

Publicación: The New England Journal of Medicine, 10 de junio de 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares de The New England Journal of Medicine y preserva todos los hallazgos significativos, puntos de datos e implicaciones clínicas de la publicación científica original.