El destacado experto en envejecimiento y biología mTOR, Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, explica el papel central de la vía mTOR en la salud y la enfermedad. Detalla cómo mTOR actúa como un centro de detección de nutrientes que regula el crecimiento celular. La hiperactivación de mTOR está relacionada con el envejecimiento, el autismo, la epilepsia y la enfermedad poliquística renal. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, analiza el potencial terapéutico de la rapamicina, un inhibidor de mTOR. Advierte que la rapamicina no es un fármaco milagroso y presenta efectos secundarios a dosis elevadas.
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Comprensión de la vía mTOR en el envejecimiento, el autismo y la enfermedad
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- Fundamentos de biología de mTOR
- Papel de mTOR en el desarrollo
- Hiperactivación de mTOR en la enfermedad
- Potencial terapéutico de la rapamicina
- Efectos secundarios de la rapamicina
- Aplicaciones futuras de la rapamicina
- Transcripción completa
Fundamentos de biología de mTOR
El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, describe mTOR como un centro central evolutivamente conservado. Detecta las condiciones ambientales, particularmente los niveles de nutrientes, y regula el crecimiento celular en consecuencia. Los niveles elevados de nutrientes indican a mTOR que promueva el crecimiento y la reproducción. Este papel fundamental implica que mTOR participa en casi todos los procesos biológicos. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, explica que alterar mTOR puede modificar significativamente estos procesos.
Papel de mTOR en el desarrollo
mTOR es absolutamente esencial para el desarrollo normal. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, señala que los ratones sin mTOR funcional no sobreviven hasta la edad adulta. Casi todos los procesos de desarrollo requieren la activación de mTOR para un crecimiento adecuado. Sin embargo, mantener esta activación después del desarrollo suele ser subóptima para la salud a largo plazo y la longevidad. Esto crea una compensación biológica entre crecimiento y envejecimiento.
Hiperactivación de mTOR en la enfermedad
La hiperactivación de mTOR en la edad adulta es un impulsor clave de muchas afecciones patológicas. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, afirma que la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad implican una sobreactividad de mTOR. Esto incluye trastornos que comienzan durante el desarrollo, como ciertas formas de autismo, cánceres pediátricos y enfermedades autoinmunes. La manifestación específica de la enfermedad depende de qué tejido experimenta la hiperactivación de mTOR. Esto explica la amplia gama de afecciones vinculadas a esta única vía.
Potencial terapéutico de la rapamicina
La rapamicina, un inhibidor de mTOR, muestra un prometedor potencial terapéutico significativo. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, explica que inhibir mTOR después del desarrollo puede ralentizar el envejecimiento e incluso revertir algunos declives funcionales. Puede aumentar la esperanza de vida en organismos modelo. La capacidad del fármaco para contrarrestar la hiperactivación de mTOR lo hace beneficioso para diversos trastornos. El Dr. Kaeberlein tiene cuidado de señalar que la rapamicina no es un fármaco milagroso, pero sus efectos se basan en una biología sólida.
Efectos secundarios de la rapamicina
Como cualquier medicamento potente, la rapamicina conlleva un riesgo de efectos secundarios. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, enfatiza que inhibir mTOR de forma inapropiada puede ser perjudicial. Estos efectos secundarios son especialmente pronunciados a dosis más altas, similares a los riesgos asociados con la restricción calórica. Comprender el equilibrio entre beneficio y riesgo es crucial para su aplicación clínica. El Dr. Anton Titov, MD, y el Dr. Kaeberlein discuten la importancia de este enfoque cauteloso.
Aplicaciones futuras de la rapamicina
El futuro de la rapamicina se extiende mucho más allá de su aprobación original por la FDA para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, está más entusiasmado con su potencial para los trastornos relacionados con la edad. También destaca los usos emergentes fuera de indicación, incluso en psiquiatría. Algunos psiquiatras informan efectos notables al combinar rapamicina con otros fármacos psiquiátricos. El Dr. Kaeberlein anticipa una expansión significativa de las indicaciones clínicas de la rapamicina en los próximos años.
Transcripción completa
Dr. Anton Titov, MD: Si nos adentramos en la bioquímica a nivel molecular, usted ha realizado mucha investigación, especialmente sobre la modulación de la vía mTOR en el envejecimiento y la salud. Ha escrito extensamente sobre las conexiones de la vía mTOR con el autismo, la epilepsia y la enfermedad poliquística renal.
¿Podría resumir brevemente este tema tan extenso de mTOR en la salud, el envejecimiento y la enfermedad en humanos, en relación con el envejecimiento normal, pero también con el autismo, la epilepsia y la enfermedad poliquística renal? Como mencionó en sus escritos—
Dr. Matt Kaeberlein, MD: Claro. Esto va a ser una generalización porque para hacer justicia a este tema, tendría que realizar una inmersión profunda que llevaría horas.
Una forma de apreciar mTOR es que es un centro central muy evolutivamente conservado para detectar el ambiente y luego regular el crecimiento celular, tisular, orgánico o animal basándose en las condiciones ambientales. Cuando los niveles de nutrientes en el ambiente son altos, desde una perspectiva evolutiva, eso es una señal para crecer y reproducirse. Solo tiene sentido crecer y reproducirse cuando hay comida disponible, y mTOR es probablemente el actor más importante en ese proceso de decisión.
Debido a que mTOR es tan fundamental para el crecimiento y la división celular, desempeña un papel en casi todos los procesos biológicos que se puedan imaginar. Si se altera mTOR, se puede alterar ese proceso. Para el desarrollo, mTOR es esencial. Si se crea un ratón que no tiene mTOR, se obtiene un ratón muerto. No puede crecer y convertirse en adulto. Casi todos los procesos de desarrollo implican la activación de mTOR.
Lo que sucede a menudo es que, después del desarrollo, la activación de mTOR se mantiene en un nivel que es subóptimo para la salud y la longevidad. En el contexto del envejecimiento, se ha observado que si se inhibe mTOR con rapamicina después del desarrollo, se ralentiza el envejecimiento, en algunos casos se revierten los declives funcionales con el envejecimiento y se aumenta la esperanza de vida.
Por definición, eso indica que la activación de mTOR en la edad adulta es subóptima para la longevidad. Podría ser óptima para la reproducción, pero tiene un coste en términos de longevidad. La consecuencia de la hiperactivación de mTOR durante la edad adulta es la aparición de muchas afecciones patológicas diferentes.
De hecho, la mayoría de las afecciones patológicas que acompañan al envejecimiento tienen un papel de la hiperactivación de mTOR en esos procesos. Eso explica por qué un fármaco como la rapamicina, que inhibe mTOR, retrasa o revierte esas consecuencias patológicas del envejecimiento.
Lo que usted aludía es otra consecuencia realmente interesante del papel que mTOR desempeña como promotor fundamental del crecimiento. Existen diversos trastornos, que al menos pueden comenzar durante el desarrollo, que son causados por la sobreactivación de mTOR más allá del nivel necesario para el crecimiento y el desarrollo. Eso conduce, o al menos contribuye, a cosas como el autismo, ciertos cánceres pediátricos o ciertos trastornos autoinmunes de por vida.
Esos pueden rastrearse directamente hasta la hiperactivación de mTOR. Ahí es donde se obtiene esta colección de trastornos que, superficialmente, no están obviamente conectados. No es obvio por qué el envejecimiento se vería afectado por la misma vía biológica en la misma dirección que el autismo.
Pero cuando se piensa más sobre el papel fundamental que mTOR desempeña en el desarrollo de prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo, empieza a ser más fácil de entender. Si se produce una hiperactivación de mTOR en un tejido específico, eso conducirá a un estado de enfermedad específico, que parece diferente de la hiperactivación de mTOR en un tejido diferente o a un nivel diferente.
Eso contribuye a esta diversidad de afecciones patológicas donde la hiperactivación de mTOR parece desempeñar un papel, y la rapamicina parece tener efectos beneficiosos. Tengo cuidado de no intentar siquiera acercarme a decir que la rapamicina es un fármaco milagroso. En cierto modo, el hecho de que parezca afectar a todas estas enfermedades diferentes hace que suene como un fármaco milagroso. No lo es. La biología tiene mucho sentido cuando se comprende.
Es importante apreciar que, al igual que con la restricción calórica, hablamos del riesgo de efectos secundarios. Existen riesgos de efectos secundarios por inhibir mTOR de forma inapropiada. Sabemos que la rapamicina tiene efectos secundarios, especialmente a dosis más altas.
No es un fármaco perfecto, pero creo que tiene mucho potencial para ser útil para una variedad de trastornos interesantes y no obviamente conectados en personas. Estoy más entusiasmado con la utilidad potencial de la rapamicina para los trastornos relacionados con la edad, pero creo que también tiene potencial para una variedad de otros tipos de trastornos.
Solo para darle un ejemplo, conozco a un par de psiquiatras que ahora están obteniendo efectos notables de la rapamicina para trastornos psiquiátricos en combinación con otros fármacos comúnmente utilizados para trastornos psiquiátricos. Creo que vamos a ver en los próximos años una emergencia de la rapamicina utilizada para trastornos o indicaciones que no están conectadas con para lo que la rapamicina fue originalmente aprobada por la FDA, que es prevenir el rechazo de trasplantes de órganos. Es un fármaco realmente interesante y un área de la biología supercomplicada e interesante.