Rapamicina para la enfermedad de Alzheimer: superando las barreras de un tratamiento prometedor

Saltar a sección

• Fracaso de la investigación en Alzheimer sobre biología del envejecimiento
• Urgencia de los ensayos clínicos con rapamicina
• Desafío de financiación de medicamentos genéricos
• Problema de reputación de la rapamicina
• Aclaraciones sobre conceptos erróneos de efectos secundarios
• Cambio de percepciones clínicas
• Transcripción completa

Fracaso de la investigación en Alzheimer sobre biología del envejecimiento

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifica un fallo fundamental en la investigación de la enfermedad de Alzheimer. Afirma que el envejecimiento biológico es el factor de riesgo individual más importante para desarrollar Alzheimer. A pesar de esta conexión evidente, la comunidad investigadora ha ignorado mayoritariamente este vínculo crucial. El Dr. Kaeberlein califica esta omisión de "vergonzosa" durante su debate con el Dr. Anton Titov, MD.

Más de la mitad del presupuesto del National Institute on Aging se destina específicamente a investigación sobre la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, solo una pequeña fracción aborda la biología subyacente del envejecimiento. Esta mala asignación de recursos representa un error estratégico significativo según el Dr. Kaeberlein. La reciente aprobación de un medicamento dirigido a la beta-amiloide que no ayuda a los pacientes demuestra aún más este enfoque defectuoso.

Urgencia de los ensayos clínicos con rapamicina

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, enfatiza que los ensayos clínicos con rapamicina para Alzheimer eran necesarios hace quince años. Expresa una profunda frustración con las comunidades investigadora y clínica del Alzheimer por su inacción. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, cree que estas comunidades deberían "avergonzarse" por no haber probado la rapamicina en contextos de demencia.

Durante su conversación con el Dr. Anton Titov, MD, el Dr. Matt Kaeberlein, MD, destaca la eficacia probada de la rapamicina en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer. La medicación muestra un potencial significativo para retrasar o potencialmente prevenir la progresión de la demencia. A pesar de la abrumadora evidencia preclínica, los ensayos en humanos siguen estando notablemente ausentes del panorama investigador.

Desafío de financiación de medicamentos genéricos

La condición de genérico de la rapamicina presenta desafíos significativos de financiación para ensayos clínicos. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, reconoce que las compañías farmacéuticas carecen de incentivo financiero para desarrollar medicamentos genéricos. Este problema de motivación de beneficio contribuye al lento ritmo de la investigación con rapamicina para la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Anton Titov, MD, establece paralelismos con otros medicamentos preventivos genéricos como la aspirina. Estos fármacos muestran beneficios sanitarios significativos pero reciben financiación investigadora limitada debido a su condición de genéricos. Los gobiernos mundialmente asumen costes sustanciales para el cuidado del Alzheimer, aunque los organismos de salud pública no han priorizado los ensayos con rapamicina a pesar de los potenciales ahorros a largo plazo.

Problema de reputación de la rapamicina

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifica la reputación como la principal barrera para la investigación con rapamicina. La medicación ganó su reputación como inmunosupresor en pacientes trasplantados de órganos. En dosis diarias altas, la rapamicina demostró varios efectos secundarios en esta población vulnerable.

Este contexto histórico creó percepciones negativas duraderas entre los médicos. Muchos clínicos mantienen visiones desactualizadas sobre el perfil de seguridad de la rapamicina sin considerar regímenes posológicos más nuevos. El Dr. Matt Kaeberlein, MD, explica este desafío reputacional durante su entrevista con el Dr. Anton Titov, MD.

Aclaraciones sobre conceptos erróneos de efectos secundarios

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, aclara conceptos erróneos significativos sobre los efectos secundarios de la rapamicina. Los datos muestran claramente que el uso de rapamicina en dosis bajas e intermitentes presenta riesgos mínimos. En personas sanas que toman dosis bajas semanales, los efectos secundarios son muy pequeños y a menudo indistinguibles del placebo.

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, enfatiza que la experiencia de los pacientes trasplantados no refleja la seguridad de la rapamicina en contextos preventivos. Incluso si los efectos secundarios fueran más significativos, el beneficio potencial de retrasar el Alzheimer 10-15 años justificaría el riesgo. Esta perspectiva sigue mayoritariamente ausente de los debates clínicos sobre la rapamicina.

Cambio de percepciones clínicas

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, expresa un optimismo cauteloso sobre el cambio de percepciones clínicas. Observa un creciente interés investigador en la senescencia celular across diversas comunidades de enfermedades. Esto representa un cambio de paradigma gradual hacia el reconocimiento del papel de la biología del envejecimiento en enfermedades relacionadas con la edad.

El Dr. Matt Kaeberlein, MD, reconoce que cambiar las perspectivas médicas requiere tiempo y evidencia sustanciales. El Dr. Kaeberlein describe su alternancia entre frustración y optimismo durante su debate con el Dr. Anton Titov, MD. Cree que se está generando impulso para la evaluación adecuada del potencial de la rapamicina en la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones relacionadas con la edad.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: Por ejemplo, si hablamos de la enfermedad de Alzheimer y los miles de millones gastados en medicamentos fallidos, podrían haberse redirigido a investigación sobre envejecimiento, considerando el historial desalentador. Y la rapamicina también, como escribió en sus artículos revisados por pares, está conectada con la enfermedad de Alzheimer. ¿Es hora de un ensayo clínico de rapamicina en enfermedad de Alzheimer?

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Sí, era hora de un ensayo clínico para rapamicina y enfermedad de Alzheimer hace quince años cuando empecé a proponerlo. Quiero decir, decir que no estoy frustrado por la falta de atención de la comunidad del Alzheimer, primero a la biología del envejecimiento, pero segundo a la rapamicina específicamente, sería quedarse corto. Creo que deberían avergonzarse.

No hay excusa para que la rapamicina no se haya probado en el contexto de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias actualmente. Es un fracaso de la comunidad investigadora del Alzheimer. Es un fracaso de la comunidad clínica del Alzheimer, en mi opinión.

Así que sí, creo que hay mucho potencial allí. Aunque creo, nuevamente, dando un paso atrás, el problema mayor es—y esto no es exclusivo de la comunidad investigadora del Alzheimer, pero creo que es particularmente relevante en ese contexto—sabemos que el envejecimiento biológico es el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Eso es cristalino.

El hecho de que la comunidad investigadora del Alzheimer no haya prestado atención a ese vínculo es vergonzoso, en mi opinión. Sigue siendo el caso que más de la mitad del presupuesto del National Institute on Aging va específicamente a estudiar la enfermedad de Alzheimer sin considerar el papel del envejecimiento biológico en la enfermedad de Alzheimer.

Una fracción mucho menor del presupuesto va a entender la biología del envejecimiento. Así que creo que eso es un error. Creo que debería estar claro para cualquiera que preste atención que eso ha sido un error.

Y creo que el hecho de que ahora tengamos un medicamento aprobado que se dirige a la beta-amiloide pero no ayuda a los pacientes también debería dejar claro a la gente que ha sido un enorme error enfocar todos nuestros esfuerzos en estudiar la beta-amiloide en lugar de estudiar qué está creando fisiología permisiva para la enfermedad de Alzheimer, que es el proceso de envejecimiento biológico.

Así que ciertamente esperaría que eso cambie. En biomedicina se tarda mucho tiempo en que los paradigmas cambien. Siento que eso está empezando a pasar.

Siento que la gente está empezando a entender la conexión entre los mecanismos biológicos del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la edad. Creo que el crecimiento de la investigación sobre, por ejemplo, células senescentes en la comunidad investigadora del Alzheimer, la comunidad de obesidad, comunidad de cáncer, es una indicación de que finalmente, finalmente, la comunidad biomédica está empezando a prestar atención a lo que les hemos estado diciendo durante muchos años.

Que es que estos indicadores del envejecimiento biológico ciertamente crean un ambiente permisivo para enfermedades relacionadas con la edad y potencialmente juegan un papel causal en enfermedades relacionadas con la edad. Pero hasta cierto punto, eso no importa si podemos entender esa biología. Podemos intervenir antes de que la gente enferme y evitar que desarrollen enfermedad de Alzheimer o cánceres relacionados con la edad, enfermedad renal, cardiopatía, o senescencia inmune.

Exacto, toda esta colección de enfermedades donde la edad biológica es el mayor factor de riesgo. Así que sí, quiero decir, frustrante, sí. Optimista de que las cosas están cambiando, sí. Así que espero que eso continúe.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cree que es algo controvertido? Hablé en Londres con un matemático muy renombrado que jugó un papel crítico en determinar, por ejemplo, el efecto preventivo del tamoxifeno en cáncer de mama, el Dr. Jack Cuzick, y dijo que la aspirina es el paso número dos en prevención de cáncer que uno puede tomar después de dejar de fumar. Y obviamente, hay mucha investigación en curso, pero la aspirina es genérica, así que eso es en parte por qué la industria farmacéutica no puede ganar miles de millones en medicamentos genéricos ampliamente disponibles.

Así que hay menos ímpetu para conducir ensayos clínicos muy caros. La rapamicina es genérica. ¿Cree que eso tiene algo que ver con la reticencia de financiación mayor para ensayos clínicos de Alzheimer u otras demencias y rapamicina, aunque no sean financiados necesariamente por la comunidad farmacéutica sino por organismos de salud pública? Después de todo, son los gobiernos alrededor del mundo quienes asumen un coste sustancial de cuidar a personas con enfermedad de Alzheimer. No es solo sobre la industria farmacéutica.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Sí, es una buena pregunta. Creo que eso es parte. No creo que sea el desafío primario, pero absolutamente, creo que el hecho de que no haya un incentivo desde una perspectiva financiera y de beneficio para desarrollar rapamicina ha contribuido al ritmo lento.

Pero en realidad, el problema mayor es reputacional. Y eso surge del hecho de que la rapamicina se usó primero y fue aprobada por la FDA para uso en pacientes trasplantados de órganos. Así que ganó una reputación como inmunosupresor que tiene una colección de efectos secundarios no terribles, pero no excelentes en esa población de pacientes.

En dosis altas administradas diariamente en pacientes trasplantados, hay una larga lista de efectos secundarios que se han asociado al menos parcialmente con la rapamicina. Y así en la comunidad clínica, debido a la forma en que se desarrolló y usó, hay una percepción entre muchos médicos de que la rapamicina tiene malos efectos secundarios.

Los datos son claros en mi mente. Creo que la mayoría de la gente que ha leído los estudios sobre el uso de rapamicina en dosis bajas semanales en personas sanas estará de acuerdo con esto, que en ese contexto, los efectos secundarios de la rapamicina son muy pequeños. Y de hecho, en la mayoría de casos, no diferentes de un placebo.

Pero porque la reputación ya está allí, es difícil, he encontrado, en la comunidad clínica superar un problema de reputación. Así que creo que es la combinación de la falta de motivo de beneficio, y quizás aún más el desafío reputacional que tiene la rapamicina, como barrera para conseguir ensayos clínicos financiados fuera de la comunidad farmacéutica.

Por mi experiencia personal, puedo decirles, porque he hablado con personas de la Asociación de Alzheimer y otros grupos potenciales que podrían financiar este tipo de estudios, que cuando se les presentan los datos que demuestran que en todos los modelos murinos de enfermedad de Alzheimer y en el envejecimiento normativo en ratones para demencia y enfermedad de Parkinson, la rapamicina funciona, y lo hace bien.

Se muestran entusiastas ante la posibilidad de realizar un ensayo clínico. Luego hablan con algún médico que no conoce los datos, probablemente nunca ha usado rapamicina, pero le dicen que tiene muchos efectos secundarios. Y su experto les dice: "sí, la rapamicina tiene muchos efectos secundarios", y pierden interés en estudiarla para la enfermedad de Alzheimer.

Así que creo que ese ha sido un problema. Tampoco entiendo muy bien por qué, incluso si los efectos secundarios de la rapamicina fueran comparables a los observados en pacientes trasplantados en este contexto, si tuviera a un ser querido con enfermedad de Alzheimer, estoy bastante seguro de que esa persona y yo estaríamos dispuestos a tolerar ese nivel de efectos secundarios si se pudiera retrasar la enfermedad de Alzheimer diez años, o quince años, o quizás prevenirla por completo.

Por eso, todavía no termino de comprender la preocupación por los efectos secundarios. Pero además no es real. Y creo que es una lástima. Poco a poco, esto está cambiando de nuevo.

Alterno entre la frustración por lo largo que ha llevado esto y el optimismo porque, por fin, siento que hay cierto impulso: la gente está empezando a recoger datos sobre efectos secundarios y riesgos, y está cambiando lentamente la percepción en el ámbito clínico sobre la rapamicina. Aun así, queda un largo camino por recorrer, pero creo que ese ha sido uno de los principales factores que han impedido este tipo de ensayos clínicos para afecciones como la enfermedad de Alzheimer.