La criopreservación de tejido ovárico ofrece a las pacientes jóvenes con cáncer una opción vital de preservación de la fertilidad, especialmente para niñas prepúberes que no pueden someterse a la congelación de ovocitos. Esta revisión exhaustiva explica cómo funciona el procedimiento, qué pacientes reúnen los criterios y qué tasas de éxito cabe esperar. Los hallazgos clave muestran más de 200 nacidos vivos con éxito en todo el mundo, con tasas de embarazo que alcanzan el 50% en algunos estudios, mientras se maneja cuidadosamente el riesgo de reintroducción de células cancerosas.
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Criopreservación de Tejido Ovárico: Una Opción de Preservación de la Fertilidad para Pacientes Jóvenes con Cáncer
Tabla de Contenidos
- Introducción: Por qué es importante para pacientes jóvenes
- Cómo afecta el tratamiento oncológico a la fertilidad
- ¿Qué es la criopreservación de tejido ovárico?
- ¿Quiénes son candidatas a la criopreservación de tejido ovárico?
- Criterios específicos de selección de pacientes
- Técnicas de criopreservación: Congelación lenta vs. Vitrificación
- Métodos de trasplante: Ortotópico vs. Heterotópico
- Consideraciones importantes sobre riesgos y seguridad
- Conclusión y puntos clave
- Fuentes de información
Introducción: Por qué es importante para pacientes jóvenes
El cáncer infantil y adolescente sigue siendo un problema de salud significativo que afecta a una parte sustancial de este grupo de edad. Aunque los tratamientos modernos han mejorado drásticamente las tasas de supervivencia—alcanzando hasta el 90% para ciertos cánceres—estos avances conllevan un coste: efectos perjudiciales sobre la salud reproductiva.
Se estima que 1 de cada 530 adultos de 20 a 39 años ha sobrevivido a un cáncer infantil. A medida que las tasas de supervivencia han aumentado, especialmente en América del Norte y Europa Occidental, la población de supervivientes de cáncer infantil ha crecido sustancialmente. Esto hace que la preservación de la fertilidad sea una consideración cada vez más importante para los pacientes jóvenes y sus familias.
Los tratamientos oncológicos, incluidos la quimioterapia y la radioterapia, suelen tener efectos gonadotóxicos que pueden conducir a fallo ovárico e infertilidad. La disminución resultante en la producción hormonal también puede aumentar los riesgos de hipertensión, enfermedad cardiovascular, osteoporosis y síntomas menopáusicos, afectando significativamente la calidad de vida.
Cómo afecta el tratamiento oncológico a la fertilidad
Los ovarios son particularmente vulnerables a los agentes de quimioterapia citotóxica, que actúan de forma progresiva y con efectos irreversibles. Estos medicamentos causan apoptosis (muerte celular programada) de los folículos primordiales mientras disminuyen simultáneamente los niveles de hormona antimülleriana. Este proceso activa los folículos intactos restantes, conduciendo finalmente al agotamiento del contenido ovárico.
Los efectos finales sobre la capacidad reproductiva dependen de varios factores:
- Dosis del medicamento y duración de la quimioterapia
- Tipo específico de medicamento
- Edad de la paciente durante el tratamiento
Los medicamentos de quimioterapia se clasifican en tres categorías de riesgo según su toxicidad ovárica:
Medicamentos de Alto Riesgo: Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucilo, Melfalán, Busulfano, Mostaza nitrogenada, Procarbazina, Nitrosoureas
Medicamentos de Riesgo Intermedio: Cisplatino, Carboplatino, Adriamicina, Doxorrubicina, Actinomicina D
Medicamentos de Bajo Riesgo: Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Vincristina, Vinblastina, Bleomicina, Mercaptopurina
La radioterapia tiene efectos particularmente devastadores sobre los folículos primordiales, conduciendo a fallo ovárico precoz, disminución de la producción hormonal y anomalías uterinas. Cuando la pelvis o el abdomen están dentro de los límites de irradiación, el daño folicular puede aparecer cuando la dosis de radiación alcanza ≥10Gy en niñas pospúberes y ≥15Gy en prepúberes.
Según las guías del Children's Oncology Group, dosis acumuladas más altas de agentes alquilantes o combinaciones de alquilantes, especialmente cuando se combinan con radiación abdominal/pélvica o cerebral/craneal, aumentan significativamente el riesgo de deficiencias hormonales ováricas e infertilidad.
¿Qué es la criopreservación de tejido ovárico?
La criopreservación de tejido ovárico (CTO) implica la extirpación quirúrgica de tiras de tejido ovárico o de toda la corteza ovárica antes de comenzar los tratamientos oncológicos. Este método ofrece varias ventajas distintivas, especialmente para pacientes prepúberes.
A diferencia de otros métodos de preservación de la fertilidad, la CTO no requiere estimulación ovárica, permitiendo la administración inmediata del tratamiento antitumoral. Esto evita los riesgos potenciales de estimular cánceres sensibles al estrógeno y representa la única opción viable para niñas prepúberes con cáncer.
El procedimiento preserva los folículos primordiales en la corteza ovárica, que muestran mejor resistencia a la criolesión en comparación con los ovocitos maduros. Este método también captura un mayor número de folículos primordiales, aumentando las posibilidades de fertilidad a lo largo de la vida del injerto y reduciendo la necesidad de múltiples intentos de fecundación in vitro (FIV).
La línea temporal histórica de la CTO es notable. El concepto se describió por primera vez en ratas en 1954, pero el primer trasplante ovárico humano con tejido previamente preservado no se realizó hasta 1999 por el Dr. Kutluk Oktay. El primer nacimiento humano vivo a partir de tejido ovárico criopreservado usando la técnica de congelación lenta fue reportado en 2004 por Donnez et al.
Hasta 2018, se han realizado 360 autotrasplantes con embarazos exitosos alcanzando el 30%. Se han reportado más de 130 nacimientos vivos después de criopreservación de tejido ovárico y autotrasplante, con números que superan los 200 para 2020. La literatura reciente muestra tasas de embarazo y nacimiento vivo que alcanzan el 50% y 41% respectivamente en una serie de 60 mujeres en tres centros clínicos.
¿Quiénes son candidatas a la criopreservación de tejido ovárico?
La CTO es esencialmente la única opción de preservación de la fertilidad para niñas antes de la pubertad y adolescentes que se someterán a tratamiento oncológico gonadotóxico. Las indicaciones se han expandido significativamente desde los primeros casos reportados en 2007 que involucraban solo niñas con cáncer.
Las indicaciones más comunes incluyen:
- Tratamiento con agentes alquilantes
- Acondicionamiento pre-trasplante alogénico y autólogo de células madre hematopoyéticas
- Radioterapia focalizada en ovarios
- Gonadectomía
- Neoplasias hematológicas (leucemia, síndromes mielodisplásicos)
- Linfomas
- Tumores óseos
- Neoplasias neurológicas (neuroblastoma, cáncer del sistema nervioso central)
- Sarcomas
- Síndrome de Turner
- Hemoglobinopatías benignas
La frecuencia relativa de neoplasias malignas como indicación para criopreservación oscila entre el 67% y el 95%. Para enfermedades no malignas, el síndrome de Turner y las hemoglobinopatías benignas son las indicaciones más comunes.
Aunque aún no cubierta por guías generales, la CTO puede beneficiar a niñas jóvenes con enfermedades metabólicas que causan degeneración ovárica, como la galactosemia. Estas pacientes mantienen folículos sanos en edad temprana pero requieren mayor evaluación de las tasas de fertilidad a partir del tejido preservado, haciendo que este enfoque sea experimental para este grupo de pacientes.
Criterios específicos de selección de pacientes
Aunque la CTO ofrece ventajas significativas, deben considerarse criterios específicos de idoneidad antes de recomendar este procedimiento. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura debe exceder el 50%, estimado en base a la cantidad y calidad del tejido ovárico restante más el tipo de terapia antitumoral planificada.
Aunque la literatura sugiere los 15 años como un límite de edad adecuado para la CTO antes del tratamiento antitumoral, algunos estudios muestran que la exposición a la terapia antes de la criopreservación no necesariamente daña los resultados finales, incluso en casos como la leucemia aguda donde el tratamiento inmediato es necesario.
La radioterapia pélvica requiere consideración especial. El sistema reproductivo es altamente sensible a la radiación directa >25Gy durante la infancia, conduciendo frecuentemente a infertilidad. Los nacimientos vivos después de radioterapia pélvica son altamente improbables debido a los efectos de la irradiación local y el potencial rechazo del tejido trasplantado por el desarrollo de tejido fibroso inducido por radiación.
La edad de la paciente en el momento del trasplante es crucial, siendo la edad inversamente asociada con resultados exitosos. Treinta y cinco años se considera generalmente el límite superior para las técnicas de criopreservación debido a la reducción de la cantidad de folículos primordiales a medida que las mujeres envejecen.
Criterios adicionales de idoneidad incluyen:
- Supervivencia esperada superior a 5 años
- Ausencia de metástasis
- Sin contraindicaciones para cirugía
Técnicas de criopreservación: Congelación lenta vs. Vitrificación
La CTO implica la extirpación quirúrgica de tiras de tejido ovárico o de toda la corteza ovárica. La cantidad de tejido extirpado se relaciona con el tamaño del ovario y el riesgo de insuficiencia ovárica prematura. Aunque la extirpación de ambos ovarios es una opción, las biopsias ováricas a menudo son suficientes para la retención de fertilidad.
Se utilizan tres técnicas principales para la criopreservación de tejido ovárico:
Vitrificación: Reportada por primera vez en 1985, esta técnica solidifica las células en una forma tipo vidrio sin cristalización de hielo usando altas concentraciones de agentes crioprotectores y velocidades de enfriamiento rápido que alcanzan 5000°C/min. Aunque efectiva, requiere concentraciones más altas de crioprotector aumentando el riesgo de toxicidad celular.
Congelación Ultra-Rápida: Esta técnica implica la exposición directa de los contenedores de muestra a nitrógeno líquido usando cantidades más bajas de crioprotector que la vitrificación. Se usa principalmente para la congelación de ovocitos y embriones más que para la preservación de tejido ovárico.
Técnica de Congelación Lenta: Introducida en 1966, este método utiliza congeladores programables con velocidades de enfriamiento controladas de 1.5°C/min y concentraciones más bajas de crioprotector en comparación con la vitrificación. El procedimiento requiere muchas horas pero representa el método más comúnmente usado y exitoso para la CTO.
La congelación lenta sigue siendo la técnica preferida mundialmente para la preservación exitosa de folículos ováricos y nacimientos vivos después del trasplante. Hasta la fecha actual, se reportan 131 embarazos y 75 nacimientos vivos después de congelación lenta y trasplante, en comparación con solo 4 nacimientos siguiendo técnicas de vitrificación. La congelación lenta también restaura con éxito la función endocrina dentro de 1-20 meses después del trasplante (tiempo medio: 3-5 meses).
Métodos de trasplante: Ortotópico vs. Heterotópico
El reimplante de tejido ovárico puede lograrse mediante dos métodos primarios, cada uno con ventajas y consideraciones distintivas.
Trasplante Ortotópico: Esto implica implantar tejido ovárico dentro de la cavidad peritoneal en el ovario restante, fosa ovárica o ligamento peritoneal ancho. La ventaja significativa es la posibilidad de embarazo espontáneo conduciendo a nacimientos vivos. La recuperación de la función endocrina ocurre en más del 95% de los casos, comenzando 2-9 meses después del injerto y manteniendo funcionalidad hasta 7 años.
Las tasas de nacimiento vivo alcanzan hasta el 41.6% con esta técnica. Sin embargo, como procedimiento quirúrgico, las tasas de complicación oscilan entre 2 y 7.1 por 1000 casos. Actualmente, el trasplante ortotópico sigue siendo el método de elección cuando el nacimiento vivo es el objetivo principal.
Trasplante Heterotópico: Este método implanta tejido ovárico en ubicaciones fuera de la cavidad peritoneal, como la pared abdominal subcutánea, debajo del peritoneo, el músculo recto o el antebrazo. Las ventajas incluyen simplicidad, coste-efectividad, procedimiento menos invasivo y viabilidad cuando las adherencias pélvicas impiden el trasplante ortotópico.
La principal limitación es que el embarazo espontáneo no es posible, y aunque la FIV sigue siendo una opción, la experiencia es muy limitada. El trasplante heterotópico se prefiere cuando la recuperación de la función endocrina natural es el objetivo principal del tratamiento.
El trasplante heterotópico de tejido ovárico criopreservado (TOC) se ha descrito con éxito, logrando la recuperación de la función endocrina y la pubertad cuando el tejido se criopreservó a los 10 años de edad. Aunque la experiencia sigue siendo limitada, las tasas de funcionalidad ovárica, embarazo exitoso y nacidos vivos parecen aproximarse a las documentadas en pacientes adultas.
Riesgos importantes y consideraciones de seguridad
Como cualquier procedimiento médico invasivo, la criopreservación de tejido ovárico conlleva riesgos específicos y posibles complicaciones que pacientes y familias deben comprender.
El riesgo más significativo es la posible reimplantación de células malignas junto con el tejido ovárico. Este riesgo es particularmente relevante ya que la mayoría de las pacientes se someten a criopreservación antes de iniciar el tratamiento oncológico. Los niveles de riesgo varían considerablemente según el tipo de cáncer y la afectación ovárica.
Neoplasias de bajo riesgo (<0,2% de riesgo): Cáncer de mama en estadio inicial (estadio I-III), carcinoma de células escamosas de cuello uterino, linfoma de Hodgkin y tumor de Wilms.
Neoplasias de riesgo moderado (0,2-11% de riesgo): Cáncer de mama en estadio IV, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma cervical y linfoma no Hodgkin.
Neoplasias de alto riesgo (>11% de riesgo): Leucemia, neuroblastoma y linfoma de Burkitt. Las pacientes con leucemia aguda presentan especial preocupación ya que se pueden rastrear células malignas en la sangre, aumentando el riesgo de reimplantación durante el injerto.
Las pacientes consideradas de alto riesgo para reimplantación de células malignas generalmente no deben someterse a TOC y trasplante posterior. Alternativamente, podría resecarse tejido ovárico después de múltiples ciclos de quimioterapia para reducir la presencia de células malignas en los ovarios.
Aunque se han descrito cuatro nacidos vivos en pacientes con tejido ovárico obtenido después de quimioterapia por leucemia, existe el riesgo de que la quimioterapia dañe el tejido ovárico y pueda afectar negativamente la calidad y longevidad del injerto. El análisis histológico exhaustivo del tejido ovárico antes de la criopreservación y antes de la reimplantación es esencial para evitar transplantar células cancerosas.
Los métodos actuales de detección incluyen análisis histológicos, pruebas inmunohistoquímicas para marcadores específicos de la enfermedad, hibridación fluorescente in situ y métodos moleculares. Sin embargo, incluso con pacientes en remisión completa teórica, el riesgo—aunque bajo—no puede eliminarse completamente.
Conclusión y puntos clave
La criopreservación de tejido ovárico representa un avance significativo en la preservación de la fertilidad para pacientes oncológicas jóvenes, particularmente niñas prepúberes que no pueden someterse a métodos convencionales de vitrificación de ovocitos. El procedimiento ofrece ventajas distintivas que incluyen no requerir estimulación ovárica, preservar numerosos folículos primordiales y potencialmente restaurar tanto la fertilidad como la función endocrina.
Con más de 200 nacidos vivos exitosos reportados mundialmente y tasas de embarazo que alcanzan el 50% en algunos estudios, el TOC ha demostrado eficacia clínica. La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva reconoció este método como seguro y clínicamente aceptado desde 2019.
La selección de pacientes sigue siendo crucial, considerando el tipo de cáncer, tratamientos planificados, edad y factores de riesgo específicos. Aunque la reimplantación de células malignas representa la preocupación más significativa, el cribado cuidadoso y los avances en los métodos de detección continúan mejorando los perfiles de seguridad.
Dado que las tasas de supervivencia del cáncer continúan mejorando para pacientes pediátricas y adolescentes, opciones de preservación de la fertilidad como la criopreservación de tejido ovárico jugarán un papel cada vez más importante en la atención oncológica integral y la calidad de vida de las supervivientes.
Información de la fuente
Título del artículo original: Criopreservación de Tejido Ovárico en Niñas y Adolescentes
Autores: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos
Publicación: Children 2022, 9(8), 1256
Afiliación: Segundo Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital "Aretaieion", Facultad de Medicina, Universidad Nacional y Kapodistríaca de Atenas, Grecia
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y mantiene todos los hallazgos significativos, puntos de datos y recomendaciones clínicas de la publicación científica original.