Ofatumumab frente a teriflunomida: comparación de dos tratamientos para la esclerosis múltiple

Tabla de contenidos

• Antecedentes: comprensión de las opciones de tratamiento para la EM
• Métodos del estudio: cómo se realizó la investigación
• Características de los pacientes: quiénes participaron en los ensayos
• Hallazgos principales: resultados detallados de ambos ensayos
• Perfil de seguridad: efectos secundarios y eventos adversos
• Conclusiones: qué significa la investigación para los pacientes
• Limitaciones del estudio: qué no pudo demostrar la investigación
• Recomendaciones para pacientes: consideración de sus opciones
• Información de la fuente

Antecedentes: comprensión de las opciones de tratamiento para la EM

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica compleja en la que el sistema inmunitario ataca por error la cubierta protectora de las fibras nerviosas. Las investigaciones han demostrado que los linfocitos B, un tipo de célula inmunitaria, desempeñan un papel significativo en este proceso. El ofatumumab es un medicamento subcutáneo (bajo la piel) que se dirige específicamente y agota los linfocitos B. Es un anticuerpo completamente humano que se une a los receptores CD20 de los linfocitos B de forma diferente a otros medicamentos similares.

La teriflunomida, que se administra por vía oral una vez al día, actúa mediante un mecanismo diferente al inhibir la síntesis de pirimidinas, lo que reduce la activación tanto de linfocitos T como de linfocitos B. Aunque ambos medicamentos están aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente, su eficacia relativa no se había comparado directamente en grandes ensayos clínicos hasta esta investigación.

Estudios previos sugirieron que la teriflunomida tiene una eficacia similar a la de medicamentos inyectables más antiguos como los interferones y el acetato de glatiramer, pero podría ser menos eficaz que los tratamientos orales más recientes y los anticuerpos monoclonales. Este estudio tuvo como objetivo proporcionar datos de comparación directa y claros para ayudar a pacientes y médicos a tomar decisiones de tratamiento más informadas.

Métodos del estudio: cómo se realizó la investigación

Los ensayos ASCLEPIOS I y II fueron dos ensayos clínicos de fase 3 idénticos realizados simultáneamente en múltiples centros médicos de todo el mundo. Se trató de estudios doble ciego y doble simulación, lo que significa que ni los pacientes ni los investigadores sabían quién recibía qué medicamento activo. Los pacientes recibieron ambos medicamentos activos o ambos placebos para mantener el ciego.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir:

1. Ofatumumab subcutáneo (20 mg cada 4 semanas tras dosis de carga los días 1, 7 y 14) más placebo oral
2. Teriflunomida oral (14 mg diarios) más inyecciones subcutáneas de placebo

El período de tratamiento duró hasta 30 meses, con una mediana de seguimiento de 1,6 años. Los pacientes aprendieron a autoadministrarse las inyecciones subcutáneas después del primer mes bajo supervisión médica. Los ensayos se diseñaron para detectar una diferencia del 40% en las tasas anuales de recaída entre los dos tratamientos con un poder estadístico superior al 90%.

Los investigadores midieron múltiples desenlaces, entre ellos:

• Tasa anualizada de recaída (número de recaídas confirmadas de EM por año)
• Progresión de la discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses
• Mejoría de la discapacidad confirmada a los 6 meses
• Medidas por resonancia magnética de lesiones cerebrales y cambios de volumen
• Niveles sanguíneos de cadena ligera de neurofilamentos (un biomarcador de daño nervioso)
• Perfiles de seguridad y efectos secundarios

Características de los pacientes: quiénes participaron en los ensayos

Los ensayos incluyeron un total de 1.882 pacientes: 946 asignados a ofatumumab y 936 a teriflunomida. Los participantes tenían entre 18 y 55 años con formas remitentes de esclerosis múltiple, incluyendo tanto EM remitente-recurrente como EM secundaria progresiva con actividad continuada de la enfermedad.

Características clave de los pacientes al inicio de los ensayos:

• Edad media: 37,8-38,9 años entre los grupos de tratamiento
• Aproximadamente el 68% eran mujeres
• El 94% tenía EM remitente-recurrente, el 6% tenía EM secundaria progresiva con actividad
• Tiempo medio desde el inicio de los síntomas: 8,2-8,4 años
• Tiempo medio desde el diagnóstico: 5,5-5,8 años
• Aproximadamente el 40% no había recibido terapia modificadora de la enfermedad previa
• Puntuación media en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS): 2,86-2,97 (discapacidad moderada)

Los pacientes habían experimentado una media de 1,2-1,3 recaídas en el año previo a unirse al ensayo. Alrededor del 60% no presentaba lesiones que realzaran con gadolinio en sus resonancias magnéticas basales, lo que indica distintos niveles de actividad de la enfermedad entre los participantes.

Hallazgos principales: resultados detallados de ambos ensayos

Los resultados demostraron resultados consistentemente superiores para ofatumumab en ambos ensayos y múltiples tipos de medición. El criterio de valoración principal, la tasa anualizada de recaída, mostró diferencias dramáticas entre los dos tratamientos.

En el ensayo ASCLEPIOS I:

• Grupo de ofatumumab: 0,11 recaídas por año
• Grupo de teriflunomida: 0,22 recaídas por año
• Diferencia: -0,11 (IC 95%: -0,16 a -0,06)
• Significación estadística: P<0,001 (altamente significativa)

En el ensayo ASCLEPIOS II:

• Grupo de ofatumumab: 0,10 recaídas por año
• Grupo de teriflunomida: 0,25 recaídas por año
• Diferencia: -0,15 (IC 95%: -0,20 a -0,09)
• Significación estadística: P<0,001 (altamente significativa)

Cuando se combinaron los datos de ambos ensayos, los resultados de discapacidad también favorecieron al ofatumumab:

• Empeoramiento de la discapacidad confirmado a los 3 meses: 10,9% con ofatumumab frente a 15,0% con teriflunomida (cociente de riesgos 0,66, P=0,002)
• Empeoramiento de la discapacidad confirmado a los 6 meses: 8,1% con ofatumumab frente a 12,0% con teriflunomida (cociente de riesgos 0,68, P=0,01)
• Mejoría de la discapacidad confirmada a los 6 meses: 11,0% con ofatumumab frente a 8,1% con teriflunomida (cociente de riesgos 1,35, P=0,09)

Los resultados de resonancia magnética mostraron beneficios sustanciales para ofatumumab:

• Número de lesiones que realzaban con gadolinio por exploración: 0,03-0,05 con ofatumumab frente a 0,24-0,51 con teriflunomida (razones de tasas 0,10-0,11, P<0,001)
• Tasa anual de lesiones T2 nuevas o en aumento: 0,72-1,41 con ofatumumab frente a 4,00-5,01 con teriflunomida (razones de tasas 0,18-0,28, P<0,001)
• Los niveles séricos de cadena ligera de neurofilamentos (un biomarcador de daño nervioso) fueron significativamente menores con ofatumumab a partir del mes 3
• Los cambios en el volumen cerebral no mostraron diferencias significativas entre los tratamientos

Perfil de seguridad: efectos secundarios y eventos adversos

Ambos tratamientos demostraron perfiles de seguridad generalmente favorables, aunque con algunas diferencias en efectos secundarios específicos. La diferencia más notable fue en las reacciones relacionadas con la inyección, que fueron más comunes con ofatumumab.

Hallazgos clave de seguridad:

• Reacciones relacionadas con la inyección: 20,2% con ofatumumab frente a 15,0% con teriflunomida (inyecciones de placebo)
• Infecciones graves: 2,5% con ofatumumab frente a 1,8% con teriflunomida
• No surgieron señales de seguridad inesperadas para ninguno de los tratamientos
• El perfil de seguridad fue consistente con lo que se conocía previamente sobre estos medicamentos

Las tasas similares de infecciones graves entre los dos tratamientos son particularmente notables, ya que se podría esperar que las terapias depletoras de linfocitos B como ofatumumab conllevaran mayores riesgos de infección. El hecho de que las tasas de infección fueran comparables sugiere que el mecanismo dirigido de ofatumumab proporciona eficacia sin comprometer excesivamente la capacidad de combatir infecciones.

Conclusiones: qué significa la investigación para los pacientes

Esta comparación directa proporciona evidencia sólida de que ofatumumab es más eficaz que teriflunomida en múltiples medidas importantes de la actividad de la esclerosis múltiple. La reducción aproximada del 50% en las tasas anuales de recaída representa una diferencia clínicamente significativa que podría impactar considerablemente la calidad de vida de los pacientes.

Los resultados de discapacidad son particularmente importantes, ya que prevenir la acumulación de discapacidad a largo plazo es un objetivo principal del tratamiento de la EM. La reducción del 32-34% en el riesgo de progresión de la discapacidad con ofatumumab sugiere que este tratamiento puede proporcionar una mejor protección a largo plazo contra el daño neurológico permanente.

Los resultados de resonancia magnética proporcionan evidencia biológica que respalda los hallazgos clínicos, mostrando una reducción sustancial de la actividad inflamatoria y la formación de lesiones en el grupo de ofatumumab. La reducción en los niveles de cadena ligera de neurofilamentos apoya además que ofatumumab reduce más eficazmente el proceso subyacente de daño nervioso en la EM.

Limitaciones del estudio: qué no pudo demostrar la investigación

Aunque estos ensayos proporcionan datos comparativos valiosos, se deben considerar varias limitaciones. El período de seguimiento de aproximadamente 1,6 años es relativamente corto para una enfermedad crónica como la EM que evoluciona durante décadas. Se necesitarían datos a más largo plazo para entender cómo se comparan estos tratamientos durante períodos extendidos.

Los ensayos excluyeron a pacientes con ciertas comorbilidades y aquellos que habían recibido tratamientos previos específicos, por lo que los resultados pueden no aplicarse completamente a todos los pacientes con EM en la práctica clínica. Además, la población del estudio fue principalmente pacientes con EM remitente-recurrente, por lo que los resultados pueden ser menos aplicables a aquellos con formas progresivas sin actividad de recaída.

El diseño de doble simulación significó que todos los pacientes recibieron tanto inyecciones como comprimidos, lo que podría afectar cómo estos resultados se trasladan a entornos del mundo real donde los pacientes típicamente reciben solo una formulación. Las preferencias de los pacientes por terapia inyectable versus oral no se evaluaron en este estudio.

Recomendaciones para pacientes: consideración de sus opciones

Con base en estos hallazgos, pacientes y clínicos deben considerar varios factores al elegir entre estos tratamientos:

1. Prioridades de eficacia: Si maximizar la reducción de recaídas y la protección contra la discapacidad es el objetivo principal, ofatumumab demostró una eficacia superior
2. Preferencias de administración: Ofatumumab requiere inyecciones subcutáneas mensuales tras dosis de carga iniciales, mientras que teriflunomida es un medicamento oral diario
3. Perfil de efectos secundarios: Ofatumumab tuvo mayores tasas de reacciones en la inyección, mientras que ambos tuvieron riesgos de infección similares
4. Factores de riesgo individuales: La historia médica personal y preocupaciones específicas deben guiar la toma de decisiones compartida con su neurólogo
5. Cobertura del seguro: Consideraciones prácticas como la aprobación del seguro y los costos de bolsillo pueden influir en las opciones de tratamiento

Estos resultados proporcionan la evidencia de mayor calidad disponible para comparar estos dos enfoques de tratamiento. Los pacientes que actualmente toman teriflunomida y continúan experimentando actividad de la enfermedad podrían discutir con sus médicos si cambiar a ofatumumab u otra terapia de mayor eficacia podría proporcionar un mejor control de la enfermedad.

Información de la fuente

Título del artículo original: Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis

Autores: S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, y L. Kappos, para los grupos de los ensayos ASCLEPIOS I y ASCLEPIOS II

Publicación: New England Journal of Medicine 2020;383:546-57

DOI: 10.1056/NEJMoa1917246

Este artículo dirigido a pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares de una revista médica de prestigio. Conserva todos los datos y hallazgos originales, al tiempo que hace la información accesible para pacientes y cuidadores.