Ofatumumab muestra resultados superiores frente a teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple recién diagnosticados

Tabla de contenidos

• Introducción: Importancia del tratamiento precoz en la esclerosis múltiple
• Métodos del estudio: Diseño de la investigación
• Características de los participantes: Perfil de la cohorte estudiada
• Hallazgos principales: Resultados detallados con todos los valores numéricos
• Perfil de seguridad: Efectos adversos y tolerabilidad del tratamiento
• Implicaciones clínicas: Relevancia para los pacientes
• Limitaciones del estudio: Aspectos no demostrados por la investigación
• Recomendaciones: Consejos prácticos para pacientes
• Fuente de información

Introducción: Importancia del tratamiento precoz en la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria crónica y neurodegenerativa más frecuente del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) en adultos jóvenes, representando una causa principal de discapacidad no traumática. En pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR), se pensaba que la acumulación de discapacidad ocurría en fases: primero impulsada por la recuperación incompleta tras los brotes, y posteriormente por progresión independiente de los brotes.

No obstante, la evidencia creciente demuestra que tanto los brotes con recuperación incompleta como la progresión independiente de la actividad de brotes (PIRA, por sus siglas en inglés) contribuyen a la discapacidad desde el inicio de la enfermedad, aunque en proporciones diferentes. Las investigaciones sugieren que la pérdida neuroaxonal—principal impulsora de la neurodegeneración y la progresión irreversible en fases avanzadas de la EM—puede ser ya significativa en fases tempranas de la EMRR.

Los pacientes más jóvenes con EMRR suelen mostrar mayor actividad clínica y en resonancia magnética (RM), junto con daño axonal agudo más pronunciado. La pérdida neuronal y de volumen cerebral comienza temprano en el curso de la enfermedad, asociándose niveles elevados de discapacidad, alta carga lesional y bajo volumen cerebral con peor pronóstico en la EM.

El efecto de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) sobre el empeoramiento de la discapacidad en la EM depende de la edad, observándose el mayor beneficio en pacientes más jóvenes y en fases más precoces de la enfermedad. Esto hace esencial el tratamiento precoz con TME de alta eficacia que puedan frenar la acumulación de discapacidad, aunque existen barreras que frecuentemente impiden la intervención temprana con estos tratamientos más efectivos.

Métodos del estudio: Diseño de la investigación

Este análisis examinó datos de los ensayos de fase III ASCLEPIOS I y II, que fueron estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, doble simulacro y controlados activamente, de diseño idéntico realizados concurrentemente en participantes con esclerosis múltiple remitente-recurrente. Los ensayos están registrados en ClinicalTrials.gov (NCT02792218 y NCT02792231).

Los participantes fueron aleatorizados (ratio 1:1) para recibir:

1. Ofatumumab: 20 mg por vía subcutánea cada 4 semanas (comenzando en la semana 4 tras dosificación inicial de 20 mg los días 1, 7 y 14)
2. Teriflunomida: 14 mg por vía oral una vez al día

El tratamiento continuó hasta 30 meses. El análisis se centró específicamente en la subpoblación definida por el protocolo como recién diagnosticados y no tratados previamente (RDNT)—participantes que habían recibido el diagnóstico de EMRR en los 36 meses previos al cribado y sin tratamiento previo con ninguna terapia modificadora de la enfermedad.

Los investigadores analizaron múltiples variables para evaluar los beneficios del tratamiento:

• Tasa anualizada de brotes (TAB): número de brotes confirmados de EM estandarizado a 1 año
• Empeoramiento confirmado de la discapacidad (ECD) a 3 y 6 meses medido mediante cambios en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
• Progresión independiente de la actividad de brotes (PIRA) a 3 y 6 meses
• Medidas de RM: lesiones T1 realzadas con gadolinio, lesiones T2 nuevas/aumentadas de tamaño, cambios en el volumen cerebral
• Ausencia de evidencia de actividad de enfermedad (NEDA-3, por sus siglas en inglés): sin brotes, sin empeoramiento de discapacidad, sin actividad en RM
• Concentración de cadena ligera de neurofilamentos (NfL): biomarcador de daño nervioso
• Resultados de seguridad: eventos adversos, eventos adversos graves y tasas de discontinuación

Características de los participantes: Perfil de la cohorte estudiada

De los 1.882 participantes en los ensayos ASCLEPIOS globales, 615 (32,7%) cumplieron los criterios de pacientes con EM recién diagnosticados y no tratados previamente. Estos participantes se dividieron en:

• Grupo de ofatumumab: 314 pacientes
• Grupo de teriflunomida: 301 pacientes

Los participantes RDNT habían sido diagnosticados de EM muy recientemente—mediana de 0,35 años para pacientes de ofatumumab y 0,36 años para teriflunomida, con un rango de 0,1–2,9 años desde el diagnóstico en ambos grupos.

Las características demográficas y de la enfermedad mostraron:

• Edad media: 36,8 años (ofatumumab) vs. 35,7 años (teriflunomida)
• Género: 69,1% mujeres (ofatumumab) vs. 64,8% mujeres (teriflunomida)
• Tipo de EM: 99% presentaba EM remitente-recurrente (EMRR) en ambos grupos
• Puntuación EDSS media: 2,30 (ofatumumab) vs. 2,28 (teriflunomida)—indicando discapacidad leve
• 44,9% de pacientes de ofatumumab y 43,2% de teriflunomida presentaban lesiones realzadas con gadolinio al inicio del estudio

En comparación con la población global del ensayo, los participantes RDNT eran más jóvenes, con menores puntuaciones de discapacidad y menor volumen total de lesiones T2, como era de esperar en pacientes recién diagnosticados.

La exposición al tratamiento fue sustancial:

• Duración mediana: 1,7 años (ofatumumab) vs. 1,6 años (teriflunomida)
• 90% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 1 año
• Más del 25% recibieron tratamiento durante más de 2 años

El cumplimiento fue excelente—98,8% para ofatumumab y 98,9% para teriflunomida, alcanzando cumplimiento perfecto el 54,5% y 58,5% respectivamente.

Hallazgos principales: Resultados detallados con todos los valores numéricos

Los resultados demostraron ventajas significativas para ofatumumab en múltiples medidas de actividad y progresión de la EM.

Reducción de brotes: Ofatumumab redujo la tasa anualizada de brotes en un 50% comparado con teriflunomida:

• TAB: 0,09 (ofatumumab) vs. 0,18 (teriflunomida)
• Ratio de tasas: 0,50 (IC 95%: 0,33, 0,74)
• Significación estadística: p < 0,001

Progresión de la discapacidad: Ofatumumab retrasó significativamente el empeoramiento confirmado de la discapacidad:

• ECD a 3 meses: reducción del 38% del riesgo (HR: 0,62; IC 95%: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• ECD a 6 meses: reducción del 46% del riesgo (HR: 0,54; IC 95%: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Más de la mitad de todos los eventos de empeoramiento de discapacidad ocurrieron sin brotes (progresión independiente de la actividad de brotes):

• Eventos ECD3m: 13/24 (ofatumumab) vs. 20/37 (teriflunomida) fueron PIRA
• Eventos ECD6m: 9/17 (ofatumumab) vs. 17/30 (teriflunomida) fueron PIRA

PIRA (Progresión Independiente de la Actividad de Brotes): En pacientes sin brotes confirmados:

• PIRA3m: 6,6% (ofatumumab) vs. 9,1% (teriflunomida); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• PIRA6m: 3,6% (ofatumumab) vs. 7,7% (teriflunomida); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

Resultados de RM: Ofatumumab redujo drásticamente la actividad de la enfermedad en RM:

• Lesiones T1 realzadas con gadolinio: reducción del 95% (0,02 vs. 0,39 lesiones por escáner; ratio de tasas: 0,05; p < 0,001)
• Lesiones T2 nuevas/aumentadas: reducción del 82% (0,86 vs. 4,78 lesiones por año; ratio de tasas: 0,18; p < 0,001)
• Pérdida de volumen cerebral: Sin diferencias significativas entre grupos (-0,30% vs. -0,31% anual; p = 0,9)

Ausencia de Evidencia de Actividad de Enfermedad (NEDA-3): Ofatumumab aumentó significativamente las probabilidades de alcanzar NEDA-3 (sin brotes, sin empeoramiento de discapacidad, sin actividad en RM):

• Año 1: 47,0% vs. 24,7% (Odds ratio: 3,31; p < 0,001)
• Año 2: 92,1% vs. 46,8% (Odds ratio: 14,68; p < 0,001)
• Global (0-24 meses): 44,6% vs. 17,7% (Odds ratio: 4,63; p < 0,001)

Cadena Ligera de Neurofilamentos (Biomarcador): Las concentraciones séricas de NfL (marcador de daño nervioso) fueron significativamente menores con ofatumumab:

• Mes 3: 8,72 vs. 9,13 pg/mL (no significativo)
• Mes 12: 6,60 vs. 8,61 pg/mL (reducción del 24%; p < 0,001)
• Mes 24: 6,47 vs. 8,10 pg/mL (reducción del 20%; p < 0,001)

Perfil de seguridad: Efectos adversos y tolerabilidad del tratamiento

Los hallazgos de seguridad en participantes recién diagnosticados y no tratados previamente fueron manejables y consistentes con la población global de ASCLEPIOS.

Eventos adversos globales:

• Ofatumumab: 84,7% de los participantes experimentaron algún evento adverso
• Teriflunomida: 86,0% de los participantes experimentaron algún evento adverso

Eventos adversos frecuentes (ocurren en ≥10% de pacientes):

Para ofatumumab:

• Nasofaringitis (resfriado común)
• Reacciones sistémicas relacionadas con la inyección
• Cefalea
• Infecciones del tracto respiratorio superior

Para teriflunomida:

• Nasofaringitis
• Alopecia (pérdida de cabello)
• Infección del tracto respiratorio superior
• Reacciones sistémicas relacionadas con inyección (por inyecciones de placebo)
• Cefalea
• Fatiga

Eventos adversos graves:

• Ofatumumab: 22 participantes (7,0%)
• Teriflunomida: 16 participantes (5,3%)
• No ocurrieron muertes en ningún grupo de tratamiento

Reacciones relacionadas con la inyección:

• Reacciones sistémicas relacionadas con inyección: 20,1% (ofatumumab) vs. 15,0% (teriflunomida—recibiendo inyecciones de placebo)
• Reacciones en el lugar de inyección: 14,0% (ofatumumab) vs. 7,0% (teriflunomida)
• Tras la primera inyección, la frecuencia de reacciones sistémicas fue similar entre grupos

Implicaciones clínicas: Relevancia para los pacientes

Este análisis proporciona evidencia convincente de que ofatumumab ofrece eficacia superior comparado con teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple recién diagnosticados y no tratados previamente. La reducción del 50% en la tasa de brotes, el 46% de reducción en la progresión de discapacidad y las tasas significativamente mayores de alcanzar ausencia de evidencia de actividad de enfermedad demuestran beneficios clínicos sustanciales.

Para pacientes con EM recién diagnosticada, estos hallazgos sugieren que iniciar tratamiento con una terapia de alta eficacia como ofatumumab puede proporcionar mejores resultados a largo plazo al controlar más efectivamente la actividad de la enfermedad desde el principio. La reducción significativa en la progresión independiente de la actividad de brotes es particularmente importante, ya que este tipo de acumulación de discapacidad ocurre silenciosamente sin brotes evidentes.

El perfil de seguridad manejable y la opción de administración domiciliaria sin premedicación convierten a ofatumumab en una opción práctica para el tratamiento precoz. Las altas tasas de cumplimiento observadas en el estudio sugieren que los pacientes generalmente toleran bien el tratamiento.

Las reducciones drásticas en lesiones de RM (95% de reducción en lesiones realzadas con gadolinio y 82% en lesiones T2 nuevas) indican una fuerte supresión de la actividad inflamatoria, lo que puede traducirse en mejor preservación del tejido cerebral con el tiempo.

Limitaciones del estudio: Aspectos no demostrados por la investigación

Aunque este análisis proporciona información valiosa, deben considerarse varias limitaciones:

Este fue un análisis post hoc de un subconjunto de participantes de ensayos más amplios, no un objetivo primario preespecificado. Los hallazgos deben interpretarse como exploratorios más que definitivos.

La duración del estudio, con una exposición mediana de aproximadamente 1,7 años, es relativamente corta para evaluar los resultados de discapacidad a largo plazo en la esclerosis múltiple, que típicamente evoluciona a lo largo de décadas. Se necesita un seguimiento más prolongado para comprender el impacto completo en la progresión de la discapacidad.

La comparación se limitó a teriflunomida en lugar de otras terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia. Los resultados no demuestran cómo se compara ofatumumab con todas las opciones de tratamiento de primera línea disponibles.

El análisis se centró en los resultados clínicos y de resonancia magnética, pero no incluyó resultados reportados por los pacientes ni medidas de calidad de vida, que son aspectos importantes del tratamiento de la esclerosis múltiple desde la perspectiva del paciente.

Finalmente, aunque la población con diagnóstico reciente y sin tratamiento previo representa un subgrupo importante, los resultados pueden no generalizarse a todas las poblaciones de pacientes con esclerosis múltiple, particularmente aquellas con mayor duración de la enfermedad o exposición previa a tratamientos.

Recomendaciones: Consejos prácticos para pacientes

Según estos hallazgos de investigación, los pacientes con esclerosis múltiple recién diagnosticada deberían considerar lo siguiente:

Discutir el tratamiento precoz de alta eficacia: Mantenga una conversación detallada con su neurólogo sobre los beneficios potenciales de iniciar una terapia de alta eficacia como ofatumumab en lugar de escalar desde tratamientos de eficacia moderada. La evidencia sugiere que este enfoque puede controlar mejor la actividad de la enfermedad desde el principio.

Comprender las opciones de tratamiento: Infórmese sobre los diferentes métodos de administración: ofatumumab es una inyección subcutánea mensual que puede autoadministrarse en casa, mientras que teriflunomida es una medicación oral diaria. Considere qué enfoque se adapta mejor a su estilo de vida y preferencias.

Vigilar los efectos secundarios: Sea consciente de los posibles efectos secundarios de cada medicación. Ofatumumab puede causar reacciones relacionadas con la inyección, especialmente al inicio del tratamiento, mientras que teriflunomida puede causar pérdida de cabello. Informe de cualquier preocupación a su equipo sanitario.

Seguimiento regular: Independientemente del tratamiento que elija, comprométase con el seguimiento regular y la monitorización mediante resonancia magnética según lo recomendado por su neurólogo. La detección temprana de la actividad de la enfermedad permite ajustes oportunos del tratamiento.

Toma de decisiones compartida: Colabore con su equipo sanitario para tomar decisiones de tratamiento que se alineen con sus objetivos, valores y estilo de vida, considerando la evidencia más reciente sobre la eficacia y seguridad del tratamiento.

Información de la fuente

Título del artículo original: "Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II"

Autores: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Publicación: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares de los ensayos clínicos ASCLEPIOS I y II, registrados en ClinicalTrials.gov (NCT02792218 y NCT02792231).