Esta revisión exhaustiva revela que, aunque las tasas de supervivencia del osteosarcoma se han estancado durante 30 años, los nuevos conocimientos genéticos y los enfoques de inmunoterapia están aportando esperanza. Los pacientes con enfermedad localizada presentan una tasa de supervivencia a 5 años del 60%, pero esta desciende al 20% en aquellos con metástasis. La quimioterapia estándar MAP (metotrexato, doxorubicina, cisplatino) produce una buena respuesta (≥90% de necrosis tumoral) en el 55% de los pacientes, lo que se correlaciona con una supervivencia a 5 años del 75%, frente al 45% en los respondedores pobres. Las pruebas genéticas muestran que aproximadamente el 25% de los pacientes presentan mutaciones en genes de predisposición al cáncer, lo que abre puertas a terapias dirigidas.
Nuevos horizontes en el tratamiento del osteosarcoma: lo que los pacientes deben saber
Tabla de contenidos
- Introducción al osteosarcoma
- Estadificación y pronóstico
- Evolución del tratamiento del osteosarcoma
- Tratamiento de la enfermedad metastásica y recidivante
- Genética y genómica del osteosarcoma
- Inmunoterapia en el osteosarcoma
- Implicaciones clínicas para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para pacientes
- Información de la fuente
Introducción al osteosarcoma
El osteosarcoma representa uno de los cánceres más antiguos conocidos en la historia humana, con evidencia encontrada en un fósil de homínido de 1,7 millones de años de Sudáfrica e incluso en un espécimen de dinosaurio de 77 millones de años. A pesar de esta historia antigua, sigue siendo un cáncer poco frecuente en la actualidad, con solo 800 a 900 nuevos casos diagnosticados anualmente en Estados Unidos.
Este tumor óseo agresivo afecta principalmente a niños y adultos jóvenes entre 10 y 30 años, con una incidencia máxima durante los estirones de crecimiento adolescente. Las localizaciones más comunes del osteosarcoma son áreas de crecimiento óseo extenso: la rodilla (fémur distal y tibia proximal) y el hombro (húmero proximal). Aproximadamente el 10% de los casos ocurren en personas mayores de 60 años, a menudo asociados con la enfermedad de Paget ósea, lo que puede representar un proceso biológico diferente.
Estadificación y pronóstico
La mayoría de los pacientes experimentan inicialmente dolor óseo persistente que conduce a estudios de imagen que sugieren osteosarcoma. El diagnóstico se confirma mediante biopsia, y la estadificación ayuda a determinar el abordaje quirúrgico y el pronóstico. Los dos sistemas principales de estadificación son el sistema de la Sociedad de Tumores Musculoesqueléticos (MSTS, por sus siglas en inglés) y el sistema del Comité Americano Conjunto del Cáncer-Unión Internacional contra el Cáncer (AJCC-UICC, por sus siglas en inglés).
Aproximadamente el 10-15% de los pacientes recién diagnosticados presentan enfermedad metastásica, principalmente en los pulmones. Las tasas de supervivencia difieren drásticamente según la extensión de la enfermedad:
- Enfermedad localizada: tasa de supervivencia a 5 años del 60%
- Enfermedad metastásica: tasa de supervivencia a 5 años del 20%
Un estudio de 2.260 pacientes con osteosarcoma de alto grado identificó los factores previos al tratamiento más asociados con malos resultados: presencia de metástasis y localización en el esqueleto axial. Después del tratamiento, los factores que contribuyen a una mala supervivencia incluyen la resección quirúrgica incompleta y la mala respuesta a la quimioterapia.
Evolución del tratamiento del osteosarcoma
La piedra angular del tratamiento del osteosarcoma sigue siendo la resección quirúrgica del tumor primario. Mientras que la amputación radical fue alguna vez estándar, actualmente se utilizan procedimientos de salvamento de extremidad en el 90% de los pacientes. Estos procedimientos implican la extirpación completa del tumor seguida de reconstrucción esquelética y de tejidos blandos.
Antes de que la quimioterapia estuviera disponible, más del 80% de los pacientes con osteosarcoma localizado murieron dentro de los 2 años por enfermedad metastásica, principalmente en los pulmones. Un estudio multicéntrico aleatorizado histórico de 1982 demostró el beneficio dramático de la quimioterapia. Los pacientes que no recibieron quimioterapia después de la cirugía tuvieron solo una tasa de supervivencia libre de progresión a 2 años del 17%, en comparación con el 66% para aquellos que recibieron quimioterapia MAP (metotrexato en dosis altas, doxorubicina y cisplatino).
El tratamiento estándar actual para adolescentes y adultos jóvenes con osteosarcoma resecable incluye:
- Quimioterapia MAP neoadyuvante (prequirúrgica)
- Resección quirúrgica
- Ciclos adicionales de quimioterapia adyuvante (posquirúrgica) después de la recuperación
Para pacientes mayores, a menudo se omite el metotrexato en dosis altas debido a mayores tasas de toxicidad en este grupo de edad. Los regímenes alternativos que intentan reemplazar la doxorubicina o el cisplatino con ifosfamida, etopósido o ambos no han demostrado ser superiores a MAP para pacientes recién diagnosticados.
Tratamiento de la enfermedad metastásica y recidivante
Los pacientes que presentan enfermedad metastásica reciben el mismo abordaje inicial que aquellos con enfermedad localizada: quimioterapia neoadyuvante seguida de resección tanto del tumor primario como de todos los sitios metastásicos cuando sea posible. La extirpación quirúrgica de toda la enfermedad evidente se asocia con una mejor supervivencia global.
La mayoría de la enfermedad recidivante implica metástasis pulmonares, que requieren resección quirúrgica. Los regímenes de quimioterapia de rescate comunes incluyen ifosfamida y etopósido, aunque la evidencia de mejora en la supervivencia global con terapia sistémica después de la resección quirúrgica sigue siendo limitada. La supervivencia global para la enfermedad metastásica o recidivante sigue siendo extremadamente pobre, con tasas de supervivencia a largo plazo por debajo del 20%.
Genética y genómica del osteosarcoma
La susceptibilidad genética al osteosarcoma ha sido reconocida durante mucho tiempo en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (mutación TP53) o retinoblastoma hereditario (RB1). Investigaciones recientes que involucran a 1.244 pacientes con osteosarcoma pero sin antecedentes familiares revelaron que aproximadamente el 25% tenía mutaciones germinales patógenas en genes predisponentes al cáncer.
Los hallazgos más frecuentes incluyeron:
- Mutaciones TP53 en el 4,4% de 1.004 pacientes
- Variantes patógenas raras enriquecidas en genes de reparación del ADN (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN y RECQL4)
- Mutaciones en CDKN2A (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A)
Los genomas del osteosarcoma muestran una complejidad extrema con amplias anomalías en el número de copias y alteración frecuente de supresores tumorales. Las mutaciones somáticas más frecuentes son en TP53, con la mayoría de los tumores mostrando un estado nulo de TP53. Las mutaciones en los reguladores del ciclo celular CDKN2A y RB1 también son frecuentes.
A diferencia de muchos otros cánceres, el osteosarcoma carece de mutaciones activadoras de alta frecuencia en genes de señalización. En su lugar, la ganancia de función equivalente ocurre mediante amplificación génica y sobreexpresión. Se han identificado varias vías candidatas que contienen genes accionables:
- Vía PI3K-mTOR (PIK3CA, MTOR y AKT1)
- Vía del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF, por sus siglas en inglés) (IGF1R)
- Vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) (VEGFA y KDR)
- Vía del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) (PDGFRA)
- Vía del ciclo celular (CDK4, CCNE1 y CCND2)
Inmunoterapia en el osteosarcoma
Aprovechar el sistema inmunitario para tratar el osteosarcoma representa un enfoque prometedor que podría eludir la complejidad genómica de este cáncer. Sin embargo, los resultados hasta ahora han sido mixtos.
La inmunoterapia para el osteosarcoma se remonta a 1891 cuando William Coley reportó respuestas tumorales usando toxinas bacterianas inactivadas por calor (toxinas de Coley). Un análisis retrospectivo de sus datos sugirió beneficio para pacientes con osteosarcoma.
Más recientemente, el mifamurtida (tripeptido de muramilo), un derivado sintético del bacilo de Calmette-Guérin, fue probado en un estudio aleatorizado de fase 3. Los informes iniciales no mostraron beneficio, pero los datos de seguimiento sugirieron que añadir mifamurtida a la quimioterapia aumentó la tasa de supervivencia global a 6 años del 70% al 78%. Esta modesta mejora sin significación estadística clara llevó a la FDA a rechazar la aprobación en 2007, aunque la Agencia Europea de Medicamentos la aprobó en 2009.
Los estudios de inmunoterapia con interferón alfa mostraron una tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años del 76% pero sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Los inhibidores de puntos de control inmunitario han mostrado actividad limitada, con tasas de respuesta objetiva del 5-10% en ensayos de fase temprana.
La terapia con células CAR-T dirigida a antígenos específicos y la terapia celular adoptiva con receptores de células T recombinantes han mostrado cierto promise, con un paciente de osteosarcoma que experimentó una respuesta objetiva de 4 meses después del tratamiento con células T CD4+ específicas para el antígeno asociado a melanoma A3 (MAGE-A3).
Implicaciones clínicas para los pacientes
Esta investigación destaca varias implicaciones importantes para pacientes con osteosarcoma:
- Las pruebas genéticas pueden identificar mutaciones predisponentes en aproximadamente el 25% de los pacientes, lo que podría informar la evaluación del riesgo familiar y futuros enfoques de tratamiento
- La extrema complejidad genética del osteosarcoma significa que los enfoques de tratamiento personalizado basados en la genética tumoral individual pueden volverse cada vez más importantes
- Nuevas tecnologías como los xenoinjertos derivados de pacientes (PDX, por sus siglas en inglés) pueden eventualmente permitir probar terapias dirigidas en los tumores de pacientes individuales antes de la aplicación clínica
- Aunque los resultados de inmunoterapia han sido decepcionantes hasta ahora, los enfoques combinados que modifican el microambiente tumoral pueden mejorar la efectividad
Limitaciones del estudio
Esta revisión reconoce varias limitaciones en la investigación actual del osteosarcoma:
- La rareza del osteosarcoma hace que los ensayos clínicos grandes sean desafiantes
- La heterogeneidad genética del osteosarcoma complica el desarrollo de terapias dirigidas
- Muchos hallazgos preclínicos prometedores aún no se han traducido en éxito clínico
- Los enfoques de inmunoterapia han sido limitados por condiciones desfavorables del microambiente tumoral
- Persisten desafíos prácticos en la implementación de enfoques de medicina personalizada, incluida la obtención de muestras tumorales adecuadas y lograr tiempos de respuesta clínicamente relevantes para el análisis genético
Recomendaciones para pacientes
Con base en esta revisión exhaustiva, los pacientes con osteosarcoma deberían considerar:
- Buscar pruebas genéticas completas: Tanto las pruebas germinales para predisposición hereditaria al cáncer como el perfil genético tumoral pueden proporcionar información valiosa para decisiones de tratamiento y evaluación del riesgo familiar
- Discutir todas las opciones de tratamiento: Incluir quimioterapia MAP estándar, abordajes quirúrgicos (salvamento de extremidad cuando sea posible) y oportunidades potenciales de ensayos clínicos
- Considerar centros especializados: El tratamiento en centros con experiencia en el manejo de sarcomas puede mejorar los resultados
- Explorar ensayos clínicos: Dada la falta de progreso en las tasas de supervivencia durante décadas, la participación en ensayos clínicos que investiguen nuevas terapias dirigidas o inmunoterapias puede ofrecer acceso a enfoques nuevos prometedores
- Solicitar evaluación de respuesta tumoral: El porcentaje de necrosis tumoral después de la quimioterapia neoadyuvante (con ≥90% indicando buena respuesta) proporciona información pronóstica importante
- Seguimiento a largo plazo: El monitoreo regular para recidiva y el manejo de posibles efectos secundarios a largo plazo del tratamiento es esencial
Información de la fuente
Título del artículo original: Nuevos horizontes en el tratamiento del osteosarcoma
Autores: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., y Lee J. Helman, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 25 de noviembre de 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423
Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares de The New England Journal of Medicine. Preserva todos los datos, estadísticas y hallazgos originales mientras traduce información médica compleja a un lenguaje accesible para pacientes y cuidadores.