Quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de ovario avanzado: nuevas perspectivas y desafíos

Tabla de contenidos

• Introducción: comprensión del cáncer de ovario
• ¿Por qué considerar la quimioterapia neoadyuvante?
• Resultados clave de ensayos clínicos
• Consideraciones y resultados quirúrgicos
• Calidad de vida y complicaciones
• Nuevos enfoques terapéuticos
• Cuando la QNA no funciona
• Recomendaciones para pacientes
• Limitaciones del estudio
• Direcciones futuras de investigación
• Información de la fuente

Introducción: comprensión del cáncer de ovario

El cáncer de ovario sigue siendo el cáncer ginecológico más letal en los países desarrollados, a pesar de ser menos frecuente que los cánceres de cuello uterino o endometrio. Esta revisión exhaustiva se centra en el cáncer epitelial de ovario avanzado, que incluye cánceres originados en los ovarios, las trompas de Falopio o el peritoneo (el revestimiento de la cavidad abdominal).

Aproximadamente el 90% de los cánceres de ovario son de origen epitelial, la mayoría con histología serosa. La alarmante realidad es que más del 75% de las pacientes se diagnostican en estadios avanzados (IIIC o IV), lo que conduce a malos resultados. La supervivencia está directamente relacionada con el estadio en el momento del diagnóstico, por lo que las estrategias de tratamiento eficaces son críticamente importantes.

El tratamiento estándar ha sido la cirugía de citorreducción primaria (CCP) seguida de quimioterapia basada en platino. El objetivo de la cirugía es eliminar todo el tejido tumoral visible, ya que lograr una citorreducción óptima con enfermedad residual menor de 1 cm se asocia con una mejora significativa de la supervivencia global. Sin embargo, la cirugía abdominal mayor presenta desafíos sustanciales para muchas pacientes.

¿Por qué considerar la quimioterapia neoadyuvante?

La quimioterapia neoadyuvante (QNA) implica administrar quimioterapia antes de la cirugía en lugar de después. Este enfoque se ha implementado principalmente para tratar la enfermedad avanzada cuando la cirugía mayor inmediata podría ser demasiado arriesgada o improbable para eliminar con éxito todo el tumor visible.

Los beneficios teóricos de la QNA incluyen reducir los tumores antes de la cirugía, haciendo potencialmente más alcanzable la eliminación completa. También puede ayudar a identificar a las pacientes cuyos cánceres responden bien a la quimioterapia frente a aquellas que no, proporcionando información valiosa para el tratamiento. Además, al reducir el tamaño del tumor, la QNA podría permitir una cirugía menos extensa con menos complicaciones.

La investigación sugiere que la QNA aumenta la infiltración inmune y la expresión del ligando de muerte programada-1 (PDL-1), induce la activación inmune local y puede potencialmente mejorar la inmunogenicidad de los tumores serosos de alto grado de ovario excluidos inmunológicamente. Estos efectos inmunológicos representan áreas prometedoras para futuras combinaciones de tratamiento.

Resultados clave de ensayos clínicos

Varios ensayos clínicos importantes han comparado la QNA seguida de cirugía de citorreducción intervalar (CCI) frente a la cirugía de citorreducción primaria (CCP) seguida de quimioterapia:

Ensayo EORTC 55971 (632 pacientes): Este estudio histórico no encontró diferencias en la supervivencia entre los dos enfoques. La mediana de supervivencia global fue de 29 meses en el grupo de CCP frente a 30 meses en el grupo de QNA. La supervivencia libre de progresión fue idéntica a 12 meses para ambos grupos. El estudio confirmó que la extensión de la enfermedad residual después de la cirugía es el factor pronóstico más importante, independientemente de cuándo ocurra la cirugía.

Ensayo CHORUS (550 pacientes): Este estudio reclutó específicamente a pacientes mayores (mediana de edad 65 años) con peor estado funcional. Mostró una mediana de supervivencia global de 23,7 meses en el grupo de CCI frente a 25,8 meses en el grupo de QNA, demostrando la no inferioridad del enfoque de QNA. Es importante destacar que la QNA seguida de CCI condujo a significativamente menos complicaciones postoperatorias de grado 3 y 4.

Análisis combinado de EORTC y CHORUS (1.220 pacientes): Este análisis exhaustivo proporcionó una guía crucial para la selección del tratamiento. Mostró que la CCP sigue siendo el estándar de oro para mujeres con enfermedad FIGO estadio IIIB o inferior. Sin embargo, la QNA debería ser el enfoque estándar para la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario estadio IV. Para las pacientes en estadio IIIC, las decisiones deben individualizarse según las características específicas de la enfermedad.

Ensayo JCOG0602 (301 pacientes): Este estudio japonés demostró que la QNA se asoció con menor invasividad quirúrgica, conduciendo a menos eventos adversos postoperatorios y transfusiones de sangre. La mediana de supervivencia global fue de 49,0 meses en el grupo de CCP frente a 44,3 meses en el grupo de QNA, mientras que la supervivencia libre de progresión fue de 15,1 frente a 16,4 meses respectivamente.

Ensayo SCORPION (171 pacientes): Este estudio italiano mostró tasas significativamente más altas de resección completa lograda después de QNA (67,0% frente a 47,6% con CCP). El perfil de toxicidad también difirió sustancialmente, con significativamente menos complicaciones postoperatorias en el brazo de QNA (9,5% frente a 46,4%). No hubo diferencia en la mediana de supervivencia libre de progresión (15 vs 14 meses) ni en la supervivencia global (41 vs 43 meses).

Consideraciones y resultados quirúrgicos

La capacidad para lograr la eliminación completa del tumor (sin enfermedad residual visible) sigue siendo el factor individual más importante que determina los resultados de supervivencia, independientemente de si la cirugía viene antes o después de la quimioterapia. Los estudios muestran consistentemente que las pacientes sin enfermedad macroscópica residual después de la cirugía tienen resultados significativamente mejores.

La experiencia quirúrgica especializada es crucial para resultados óptimos. La cirugía para el cáncer de ovario debe ser realizada por oncólogos ginecológicos especialistas en centros de alto volumen. Los diversos resultados observados entre diferentes países e instituciones en ensayos clínicos destacan el impacto de la calidad quirúrgica en los resultados de las pacientes.

El número de ciclos de QNA antes de la cirugía parece importante, aunque el momento óptimo aún no está estandarizado. Algunos estudios sugieren que más de cuatro ciclos de QNA pueden tener efectos negativos en los resultados de las pacientes, aunque la evidencia sigue siendo mixta. Dos ensayos de fase III en curso (GOGER-01 y CHRONO) están investigando específicamente si 3 o 6 ciclos de QNA producen mejores resultados.

Calidad de vida y complicaciones

Las consideraciones de calidad de vida representan una ventaja significativa para el enfoque de QNA. El ensayo SCORPION encontró mejoras estadísticas en seis escalas diferentes de calidad de vida para las pacientes que recibieron QNA en comparación con aquellas sometidas a cirugía primaria. Esto sugiere que retrasar la cirugía mayor hasta después de la quimioterapia puede ayudar a las pacientes a mantener un mejor funcionamiento diario y bienestar durante el tratamiento.

Las tasas de complicaciones postoperatorias favorecen consistentemente el enfoque de QNA en múltiples estudios:

• EORTC 55971: Muerte postoperatoria 2,5% en CCP vs 0,7% en QNA-CCI; hemorragia 7,4% vs 4,1%; infección 8,1% vs 1,7%
• CHORUS: Eventos adversos grado 3 o 4 24% en CCP vs 14% en QNA-CCI; muerte perioperatoria 6% vs <1%
• JCOG0602: Eventos adversos grado 3 o 4 después de cirugía 15% en CCP vs 4,6% en QNA-CCI
• SCORPION: Complicaciones mayores 46,4% en CCP vs 9,5% en QNA-CCI

Un metaanálisis de diecisiete estudios que comprendían 3.759 pacientes confirmó que la QNA se asoció con una morbilidad perioperatoria y una mortalidad postoperatoria a 30 días significativamente menores en comparación con la CCP.

Nuevos enfoques terapéuticos

Los investigadores están explorando varios enfoques innovadores para mejorar la efectividad de la QNA:

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (QIPH): Este enfoque implica administrar quimioterapia calentada directamente en la cavidad abdominal durante la cirugía. El ensayo OVHIPEC mostró resultados prometedores, con pacientes que recibieron QIPH durante la cirugía de citorreducción intervalar logrando una mediana de supervivencia global de 45,7 meses en comparación con 33,9 meses para la cirugía sola. Sin embargo, las preguntas sobre la selección de pacientes y la experiencia del centro significan que estos resultados deben interpretarse con cautela.

Combinación con terapias dirigidas: La investigación está en curso sobre combinar QNA con bevacizumab (un medicamento que inhibe la formación de vasos sanguíneos), inhibidores de PARP (que se dirigen a las vías de reparación del ADN en las células cancerosas) o inmunoterapia. Estas combinaciones aún deben evaluarse completamente pero representan direcciones futuras prometedoras.

Desarrollo de biomarcadores: Existe una necesidad crítica de biomarcadores que puedan ayudar a individualizar el tratamiento. Se ha demostrado que la relación ACA-125/CEA (superior a 25) es útil para descartar tumores gastrointestinales primarios con metástasis al peritoneo u ovarios, lo que es importante antes de seleccionar la QNA.

Cuando la QNA no funciona

A pesar de las tasas de respuesta generalmente altas, algunas pacientes con cáncer de ovario avanzado progresan durante o después de la QNA. Esto representa un desafío clínico significativo con varios mecanismos potenciales:

1. Dificultad para detectar células cancerosas residuales durante la cirugía de citorreducción intervalar
2. Potenciación de células madre cancerosas que son más resistentes al tratamiento
3. Inducción de mutaciones genéticas que promueven la resistencia al platino

Para las pacientes que no responden a la QNA, la cirugía de citorreducción intervalar no es una opción viable. Estas pacientes, que tienen un pronóstico particularmente desfavorable, suelen tratarse como resistentes al platino y requieren estrategias de tratamiento alternativas.

Recomendaciones para pacientes

Basándose en la evidencia actual, la QNA seguida de cirugía de citorreducción intervalar se recomienda para grupos específicos de pacientes:

• Pacientes con cáncer de ovario FIGO estadio IV - Este debería ser el enfoque estándar para la mayoría de las pacientes con enfermedad en estadio IV
• Pacientes FIGO estadio IIIC cuando no se puede lograr una citorreducción óptima con cirugía inicial
• Pacientes con comorbilidades significativas que hacen que la cirugía mayor inmediata sea demasiado arriesgada
• Pacientes mayores y aquellas con peor estado funcional que pueden tolerar mejor el enfoque escalonado

La cirugía de citorreducción primaria sigue siendo el enfoque preferido para pacientes con enfermedad en estadio más temprano (FIGO estadio IIIB o inferior) y aquellas que son buenas candidatas quirúrgicas con enfermedad que parece completamente resecable.

Limitaciones del estudio

Los estudios existentes que comparan QNA y cirugía primaria tienen varias limitaciones importantes que afectan cómo interpretamos sus resultados. Muchos ensayos incluyeron pacientes de diferentes centros tratadas por cirujanos con diversos niveles de experiencia, conduciendo a variabilidad en los resultados quirúrgicos. Algunos estudios tuvieron bajas tasas de citorreducción completa en el brazo de cirugía primaria, lo que podría sesgar los resultados contra la cirugía inicial.

La limitación más significativa en múltiples ensayos es la sustancial heterogeneidad entre los estudios incluidos, haciendo desafiantes las comparaciones directas. Adicionalmente, algunos ensayos tuvieron bajas tasas de reclutamiento en centros seleccionados, afectando potencialmente la generalizabilidad de sus hallazgos.

Muchos estudios no requirieron cirugía diagnóstica antes de la aleatorización del tratamiento, lo que significa que algunas pacientes podrían haber tenido diferentes tipos de cáncer. Los ensayos EORTC y CHORUS abordaron esto utilizando la relación ACA-125/CEA para ayudar a identificar cánceres gastrointestinales que se disfrazan de cáncer de ovario.

Direcciones futuras de investigación

Varios ensayos en curso aportarán información adicional sobre la QTNC para el cáncer de ovario:

Ensayo TRUST: Un ensayo multicéntrico internacional aleatorizado y controlado que investiga la supervivencia global tras la cirugía citorreductora primaria frente a la QTNC y la cirugía de intervalo posterior. Este estudio incluye criterios estrictos de garantía de calidad para los centros participantes y completó la reclutación de pacientes en 2019, con resultados previstos para 2024 tras 5 años de seguimiento.

Ensayo SGOG SUNNY (SOC-2): Un ensayo clínico aleatorizado de fase III en países asiáticos diseñado específicamente para superar las limitaciones de estudios previos mediante el cumplimiento de altos estándares de calidad quirúrgica y la inclusión exclusiva de centros especializados en cáncer de ovario.

Ensayos GOGER-01 y CHRONO: Estos ensayos aleatorizados de fase III en curso investigan específicamente si 3 o 6 ciclos de QTNC producen mejores resultados, abordando una importante cuestión no resuelta sobre la duración óptima del tratamiento.

La investigación futura también debería centrarse en desarrollar mejores biomarcadores para predecir qué pacientes se beneficiarán más de la QTNC frente a la cirugía primaria, y cuáles podrían beneficiarse de combinaciones innovadoras con terapias dirigidas o inmunoterapia.

Información de la fuente

Título original del artículo: Tratamiento neoadyuvante en cáncer de ovario: Nuevas perspectivas, nuevos retos

Autores: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

Publicación: Frontiers in Oncology, 26 de julio de 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesible información médica compleja preservando todos los hallazgos científicos y datos de la publicación original.