Navegando el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos: nuevos avances en el manejo a largo plazo

Tabla de contenidos

• Introducción: comprender su tipo de cáncer de mama
• El desafío de las recidivas tardías: por qué el cáncer puede reaparecer años después
• Terapia endocrina extendida: sopesar beneficios frente a efectos secundarios
• Tratamientos adicionales para reducir el riesgo de recidiva
• Identificación de pacientes con riesgo de recidiva tardía
• Uso de inhibidores de CDK4/6 en cáncer de mama avanzado
• Inhibidores de CDK4/6 en cáncer de mama en estadio inicial
• Nuevos tratamientos con SERD: avances en la diana de los receptores de estrógeno
• Qué significa esto para los pacientes: implicaciones prácticas
• Comprensión de las limitaciones de la investigación actual
• Direcciones futuras en el tratamiento del cáncer de mama
• Información de la fuente

Introducción: comprender su tipo de cáncer de mama

El cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE-positivo) representa la forma más común de cáncer de mama, afectando aproximadamente a dos tercios de todos los pacientes diagnosticados con esta enfermedad. Este tipo de cáncer, también conocido como cáncer de mama luminal, se caracteriza por células cancerosas que tienen receptores para estrógeno, lo que significa que el estrógeno puede impulsar su crecimiento.

Aunque existen tratamientos eficaces que reducen significativamente el riesgo de recidiva temprana, el mayor desafío en el manejo de esta enfermedad sigue siendo la recidiva tardía: cáncer que reaparece muchos años después del diagnóstico y tratamiento inicial. Esta revisión exhaustiva examina los últimos avances en la comprensión y manejo de este riesgo persistente, incluyendo nuevas medicaciones y estrategias de tratamiento que están cambiando cómo los médicos abordan el cuidado a largo plazo para pacientes con cáncer de mama RE-positivo.

El desafío de las recidivas tardías: por qué el cáncer puede reaparecer años después

El aspecto más preocupante del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos es su patrón de recidiva tardía. Más de la mitad de todas las recidivas de la enfermedad ocurren después de 5 años desde el diagnóstico inicial, creando un compromiso vital entre el riesgo relativamente limitado de recidiva temprana y el riesgo persistente a largo plazo.

Actualmente, cualquier recidiva que ocurra después de 5 años se clasifica como "tardía", aunque la mayoría de los ensayos clínicos solo siguen los resultados durante 10 años, con datos muy limitados disponibles más allá de 20-30 años después del diagnóstico. Curiosamente, los mismos factores que predicen la recidiva temprana - tamaño del tumor y estado de los ganglios linfáticos - continúan prediciendo el riesgo de recidiva tardía años después del tratamiento.

Los investigadores creen que las células del cáncer de mama pueden sufrir un proceso llamado transición epitelial-mesenquimal, permitiéndoles escapar del tumor original y entrar en el torrente sanguíneo incluso antes del diagnóstico. Algunas de estas células pueden entonces sufrir el proceso inverso (transición mesenquimal-epitelial) y asentarse en la médula ósea, particularmente en el nicho endosteal, donde pueden permanecer latentes durante años.

El delicado equilibrio de factores en este microambiente de la médula ósea probablemente determina si estas células latentes eventualmente mueren o se reactivan para causar cáncer recurrente. El misterio que permanece completamente sin resolver es cómo estas células "recuerdan" su origen de un tumor grande o con ganglios positivos, ya que estos factores de riesgo clásicos continúan prediciendo el riesgo de recidiva tardía años después.

Terapia endocrina extendida: sopesar beneficios frente a efectos secundarios

Dado que el riesgo de recidiva persiste más allá de 5 años, los investigadores han explorado extender las duraciones de la terapia endocrina. La idea convincente es que si el riesgo persiste, el tratamiento debería persistir en consecuencia. Sin embargo, este enfoque tiene limitaciones significativas debido a efectos secundarios acumulativos que pueden superar los beneficios y la pérdida de efectividad terapéutica con el tiempo.

Medicaciones orales llamadas moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés), como el tamoxifeno, y los inhibidores de la aromatasa (IA) forman la base de la terapia endocrina adyuvante. Múltiples estudios han examinado extender el tratamiento más allá de los 5 años estándar:

• Ensayos ATLAS y aTTom: 10 años de tamoxifeno disminuyeron el riesgo de recidiva pero no afectaron inequívocamente la mortalidad general, mientras aumentaron los riesgos de cáncer endometrial y embolia pulmonar
• Mujeres posmenopáusicas: Añadir IA después de 5 años de tamoxifeno mostró mejoras significativas en tres grandes ensayos clínicos
• Ensayos de extensión: Cuando los IA ya se usan en los primeros 5 años, los resultados se vuelven más controvertidos

Basándose en la evidencia actual, aproximadamente 7 años de tratamiento endocrino adyuvante parecen producir la relación beneficio-daño óptima para la mayoría de los pacientes con cáncer de mama luminal temprano. Los efectos secundarios acumulativos, incluyendo deterioros de la salud ósea que son comunes con las terapias endocrinas, deben equilibrarse cuidadosamente frente a la potencial reducción del riesgo de recidiva.

Tratamientos adicionales para reducir el riesgo de recidiva

Otro enfoque para reducir el riesgo de recidiva a largo plazo implica añadir medicaciones adicionales a la terapia endocrina estándar. Las terapias dirigidas al hueso han mostrado particular promesa en esta área:

Los bisfosfonatos adyuvantes han demostrado capacidad para reducir recidivas y mortalidad por cáncer de mama, pero solo en mujeres posmenopáusicas. Estas medicaciones no solo mejoran la salud ósea (que a menudo se ve comprometida por las terapias endocrinas) sino que también parecen alterar el microambiente óseo de maneras que desfavorecen la reactivación de células cancerosas latentes.

Recientemente, la investigación mostró que incluso un tratamiento adyuvante relativamente corto con denosumab (un anticuerpo anti-ligando RANK) reduce la recidiva del cáncer de mama muchos años después de suspender la terapia. Esto sugiere que intervenciones breves durante el tratamiento activo pueden tener efectos protectores duraderos contra la recidiva tardía.

Los inhibidores de CDK4/6 representan otra clase de fármacos que pueden añadirse a las terapias endocrinas estándar. Estas medicaciones han cambiado la práctica en cáncer de mama metastásico y ahora se consideran estándar de cuidado en combinación con terapia endocrina para el tratamiento de primera o segunda línea de cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos.

Otras terapias dirigidas que inhiben las vías mTOR, PI3CA y AKT han mostrado efectividad en ciertos subgrupos de pacientes con cáncer de mama metastásico. Sin embargo, su uso en entornos adyuvantes permanece incierto debido a perfiles de efectos secundarios significativos.

Identificación de pacientes con riesgo de recidiva tardía

El principal desafío al abordar la recidiva tardía del cáncer de mama es identificar qué pacientes están realmente en riesgo. Ninguna de las intervenciones adicionales viene sin efectos secundarios, y es improbable que todos los pacientes libres de recidiva a los 10 años se sometieran a tratamiento adicional por lo que podría ser solo un riesgo anual de recidiva del 1% en esa etapa.

Se han desarrollado pruebas multigénicas para evaluar el riesgo de recidiva, principalmente para ayudar a decidir si los pacientes necesitan quimioterapia. Varias de estas pruebas se han aplicado al entorno de recidiva tardía, aunque para la mayoría, esto constituye una extrapolación de datos centrados en los primeros 5 años después del diagnóstico.

Actualmente, solo el Índice de Cáncer de Mama ha demostrado cierta utilidad en predecir beneficio de duraciones de tratamiento extendidas. Más recientemente, la tecnología ha evolucionado para detectar ADN tumoral circulante en sangre, lo que puede ayudar a identificar pacientes que están clínicamente curados pero biológicamente al borde de la recidiva de la enfermedad.

Sin embargo, muchas preguntas permanecen sin respuesta respecto a la frecuencia de las pruebas, la asequibilidad, y más importante, qué intervenciones ofrecer a los pacientes identificados como de alto riesgo. Los aspectos éticos y de comunicación son significativos - una vez que le decimos a un paciente que tiene mayor riesgo de recidiva, deberíamos tener intervenciones significativas para ofrecer, idealmente a través de ensayos clínicos.

Uso de inhibidores de CDK4/6 en cáncer de mama avanzado

Para pacientes con cáncer de mama avanzado, añadir inhibición de CDK4/6 a la terapia endocrina de primera línea se ha convertido en cuidado estándar para la gran mayoría con enfermedad RE-positiva, HER2-negativa. Los tres inhibidores de CDK4/6 disponibles (abemaciclib, palbociclib y ribociclib) muestran efectos similares en la supervivencia libre de progresión y son recomendados por las guías de tratamiento.

La selección entre estas medicaciones a menudo se reduce a la elección del médico y los perfiles de efectos secundarios:

• Abemaciclib: Mayor incidencia de diarrea, fatiga y tromboembolismo
• Ribociclib y palbociclib: Mayor incidencia de supresión de médula ósea y neutropenia
• Ribociclib: Mayor incidencia de náuseas y anomalías de la función hepática, raramente prolongación del QTc

El consejo clínico generalmente sugiere considerar cambiar entre inhibidores de CDK4/6 si los pacientes desarrollan efectos secundarios característicos de una medicación particular. Los tres conllevan un pequeño riesgo (1%-2%) de neumonitis, requiriendo vigilancia médica para síntomas respiratorios.

Las pruebas de biomarcadores para identificar pacientes que podrían no beneficiarse de los inhibidores de CDK4/6 permanecen limitadas. Solo los cánceres con alteraciones genéticas específicas - mutaciones/deleciones de pérdida de RB1 (aproximadamente 2% del cáncer de mama sin tratamiento previo) o perfil de expresión génica basal-like (aproximadamente 2%) - muestran resistencia clara, pero identificar estos de manera confiable en la práctica clínica resulta desafiante.

Inhibidores de CDK4/6 en cáncer de mama en estadio inicial

Dos años de abemaciclib adyuvante, además de inhibidores de la aromatasa con o sin supresión ovárica, se ha convertido en terapia estándar para pacientes de alto riesgo con cáncer de mama temprano RE-positivo, HER2-negativo. El ensayo MONARCH-E demostró beneficio significativo de este enfoque:

Los resultados iniciales mostraron un hazard ratio de 0.75 (significando una reducción del 25% en el riesgo de recidiva) después de 15.5 meses de seguimiento mediano. Una actualización reciente después de 42 meses mostró beneficio fortalecido con supervivencia libre de enfermedad invasiva a 4 años de 85.5% en el brazo de abemaciclib versus 78.6% en el brazo control (hazard ratio 0.653, significando una reducción de riesgo del 34.7%).

El ensayo mostró claro "beneficio de arrastre" con hazard ratios de 0.674 en años 1-2 (durante el tratamiento) y 0.602 después de 3+ años (después de completar abemaciclib). El beneficio absoluto del 6.9% a 4 años claramente apoya ofrecer abemaciclib a pacientes de alto riesgo que cumplen criterios del ensayo (cuatro o más ganglios linfáticos positivos, o uno a tres ganglios con características adicionales de alto riesgo).

Curiosamente, el entorno adyuvante revela diferencias entre medicaciones. Mientras que abemaciclib mostró beneficio significativo, el ensayo PALLAS no encontró beneficio de 2 años de palbociclib adyuvante (hazard ratio 0.96). Esta diferencia puede provenir de la inhibición adicional débil de CDK2 por abemaciclib, que podría mejorar la actividad contra cánceres resistentes a endocrinos que dominan las recidivas tempranas.

Nuevos tratamientos con SERD: avances en la diana de los receptores de estrógeno

Dirigirse al receptor de estrógeno sigue siendo la forma más efectiva de tratar el cáncer de mama RE-positivo. Una nueva clase de degradadores selectivos de receptores de estrógeno orales (SERD, por sus siglas en inglés) está entrando en la práctica clínica, con elacestrant ahora disponible para pacientes con cáncer de mama avanzado con mutación ESR1.

Estos nuevos degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD, por sus siglas en inglés) orales han demostrado actividad en estadios avanzados y se están trasladando rápidamente a ensayos en cáncer de mama inicial. Fármacos como giredestrant, imlunestrant, elacestrant y camizestrant parecen especialmente eficaces contra cánceres con mutaciones ESR1 que suelen resistir a la terapia endocrina estándar.

Alguna evidencia sugiere que estos nuevos agentes podrían incluso prevenir el desarrollo de mutaciones ESR1, lo que los convierte en candidatos prometedores para futuros estándares de tratamiento. Múltiples ensayos clínicos de gran tamaño están evaluando actualmente estos fármacos en cáncer de mama inicial, lo que podría cambiar significativamente los paradigmas de tratamiento en los próximos años.

El desarrollo de alternativas orales eficaces a los SERD inyectables como fulvestrant representa un avance importante en la comodidad y calidad de vida de los pacientes, al tiempo que ofrece potencialmente una mayor eficacia contra las formas resistentes de cáncer de mama ER-positivo.

Qué significa para los pacientes: implicaciones prácticas

Para los pacientes que actualmente toman decisiones de tratamiento para el cáncer de mama ER-positivo, de esta investigación surgen varias aplicaciones prácticas clave:

1. La inhibición adyuvante de CDK4/6 con abemaciclib reduce sustancialmente el riesgo de recaída y es el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama inicial de alto riesgo
2. Elacestrant proporciona una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama avanzado y mutaciones ESR1 detectadas en ADN tumoral circulante
3. Los degradadores selectivos del receptor de estrógeno orales se están probando en múltiples ensayos clínicos y podrían convertirse en pilares futuros de la terapia endocrina
4. La recaída tardía sigue siendo un desafío clave, con más de la mitad de las recurrencias ocurriendo 5 o más años después del diagnóstico, lo que requiere vigilancia continua

Los pacientes deben discutir su riesgo individual de recaída con sus oncólogos, considerando las características del tumor, los resultados de las pruebas genéticas y la tolerancia a terapias prolongadas. La decisión de seguir una terapia endocrina extendida o tratamientos adicionales debe equilibrar la posible reducción del riesgo de recaída con los impactos en la calidad de vida y los efectos secundarios del tratamiento.

Comprensión de las limitaciones de la investigación actual

Aunque se han logrado avances significativos en la comprensión y tratamiento del cáncer de mama ER-positivo, persisten importantes limitaciones en nuestro conocimiento actual:

La mayoría de las bases de datos de ensayos clínicos solo se extienden a 10 años, con datos muy limitados sobre resultados verdaderamente a largo plazo más allá de 20-30 años después del diagnóstico. Esta brecha dificulta comprender la historia natural completa del cáncer de mama ER-positivo y la efectividad última de nuestros tratamientos.

Los resultados mixtos de los ensayos de terapia endocrina extendida destacan que un tratamiento más prolongado no siempre es mejor para todos los pacientes. La duración óptima debe individualizarse según el riesgo de recaída, la tolerancia al tratamiento y las preferencias del paciente.

Aunque nuevos biomarcadores como el ADN tumoral circulante muestran potencial para identificar pacientes en riesgo de recaída tardía, persisten muchas preguntas sobre la frecuencia de las pruebas, su interpretación y, lo más importante, qué intervenciones ofrecer a los pacientes con resultados positivos.

Quizás la mayor limitación es nuestra falta fundamental de comprensión sobre la latencia tumoral: cómo identificar, medir y abordar las células cancerosas latentes que pueden reactivarse años después del tratamiento inicial. Solo cuando descifremos estos misterios podremos prevenir y tratar eficazmente la recurrencia tardía de la enfermedad.

Direcciones futuras en el tratamiento del cáncer de mama

El futuro del tratamiento del cáncer de mama ER-positivo se dirige hacia varias líneas prometedoras actualmente bajo investigación:

Los investigadores están explorando si continuar la inhibición de CDK4/6 más allá de la progresión proporciona beneficio. El ensayo de fase II MAINTAIN encontró una mejora en la supervivencia libre de progresión al cambiar tanto la terapia endocrina como el inhibidor de CDK4/6 tras la progresión, mientras que el estudio PACE no mostró beneficio al continuar con el mismo inhibidor de CDK4/6.

El ensayo PADA-1 demostró que cambiar de un inhibidor de la aromatasa a fulvestrant cuando aparecen mutaciones ESR1 en ADN tumoral circulante (antes de la progresión clínica) mejora los resultados. Este enfoque de adaptación del tratamiento basado en la progresión molecular en lugar de la clínica se está investigando más a fondo en el ensayo SERENA-6.

Para pacientes que recaen tras tratamiento adyuvante con abemaciclib, existe evidencia limitada para guiar el tratamiento. La práctica clínica actual a menudo implica reintentar la inhibición de CDK4/6 si ha pasado suficiente tiempo desde el tratamiento previo, aunque este enfoque carece de respaldo sólido de ensayos clínicos.

El objetivo final sigue siendo cambiar nuestro blanco terapéutico de las células tumorales proliferantes a abordar la latencia y quiescencia. Solo cuando podamos identificar, prevenir y tratar eficazmente las células cancerosas latentes comenzaremos realmente a hablar de curar el cáncer de mama ER-positivo.

Información de la fuente

Título del artículo original: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Autores: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Publicación: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende traducir información científica compleja en contenido accesible para pacientes formados. Consulte siempre con su equipo sanitario para recibir asesoramiento médico personalizado adaptado a su situación específica.