El natalizumab (Tysabri®) es un tratamiento altamente eficaz para la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) que reduce las recaídas en un 68% y las nuevas lesiones cerebrales en un 83%, pero conlleva un riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), una infección cerebral grave. Esta revisión exhaustiva explica cómo actúa el fármaco bloqueando la migración de células inmunitarias al cerebro, detalla el riesgo de 1 entre 1000 de desarrollar LEMP tras 18 meses de tratamiento y analiza cómo los intervalos de dosificación extendidos (cada 6-8 semanas en lugar de 4) y una monitorización inmunológica cuidadosa pueden ayudar a mantener la eficacia mientras reducen potencialmente los riesgos. El artículo abarca todos los efectos biológicos, las estrategias de monitorización y las implicaciones prácticas para pacientes que consideran o utilizan actualmente este tratamiento.
Tratamiento con Natalizumab para la Esclerosis Múltiple: Comprensión de Beneficios, Riesgos y Monitorización
Tabla de Contenidos
- Introducción: Comprensión de la Esclerosis Múltiple y el Natalizumab
- Mecanismo de Acción del Natalizumab
- Complicación por LMP: Comprensión de los Riesgos
- Monitorización del Fármaco: Evaluación de Eficacia y Seguridad
- Anticuerpos Antifármaco: Cuando el Tratamiento Pierde Efectividad
- Conclusión: Equilibrio entre Beneficios y Riesgos
- Fuentes de Información
Introducción: Comprensión de la Esclerosis Múltiple y el Natalizumab
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que afecta al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), causando daño a la vaina de mielina protectora de los nervios. La forma más común es la EM remitente-recurrente (EMRR), donde los pacientes experimentan periodos de síntomas (brotes) seguidos de fases de recuperación. Con el tiempo, algunos pacientes pueden desarrollar EM secundaria progresiva (EMSP) con empeoramiento continuo sin recuperación.
El natalizumab (nombre comercial Tysabri®) es una terapia modificadora de la enfermedad que ha transformado radicalmente el tratamiento de la EMRR. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la cadena alfa-4 (CD49d) de la integrina VLA-4, una proteína que facilita la migración de células inmunitarias hacia tejidos incluido el cerebro. Al bloquear esta migración, el natalizumab reduce significativamente los brotes de EM y las lesiones cerebrales activas observadas en resonancias magnéticas.
Sin embargo, este potente tratamiento conlleva un riesgo grave: la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección cerebral rara pero frecuentemente fatal causada por el virus John Cunningham (VJC). Este artículo explica todo lo que los pacientes necesitan saber sobre cómo funciona el natalizumab, sus beneficios y riesgos, y cómo los médicos monitorizan el tratamiento para maximizar la seguridad y efectividad.
Mecanismo de Acción del Natalizumab
El natalizumab actúa impidiendo que las células inmunitarias crucen la barrera hematoencefálica y entren en el sistema nervioso central donde causan daño en la EM. El fármaco bloquea la integrina VLA-4 en las células inmunitarias, que normalmente interactúa con la VCAM-1 en las paredes de los vasos sanguíneos para permitir la migración hacia los tejidos.
El tratamiento produce cambios significativos en el sistema inmunitario:
- Aumento de células sanguíneas: Los linfocitos B aumentan más de 3 veces los niveles previos al tratamiento, las células natural killer (NK) se duplican y los linfocitos T aumentan 1,8 veces
- Disminución de células cerebrales: Los linfocitos T (especialmente células CD4+) y las células B disminuyen en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral
- Reducción de anticuerpos: Los niveles de inmunoglobulinas (IgM, IgG) disminuyen en el líquido cefalorraquídeo, incluyendo las bandas oligoclonales
- Sin cambios en células T reguladoras: Las importantes células T reguladoras que ayudan a controlar las respuestas inmunitarias mantienen su función a pesar del tratamiento
Estos efectos comienzan rápidamente tras iniciar el tratamiento y pueden tardar hasta 6 meses en revertirse tras suspender la medicación. La acumulación de células inmunitarias potencialmente activadas en el torrente sanguíneo explica por qué aproximadamente un tercio de los pacientes experimentan recurrencia de la enfermedad tras suspender el natalizumab, a veces con brotes más graves que antes del tratamiento.
Complicación por LMP: Comprensión de los Riesgos
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es el riesgo más grave asociado al tratamiento con natalizumab. La LMP es una infección cerebral rara causada por el virus John Cunningham (VJC), que normalmente permanece latente en personas sanas pero puede reactivarse en individuos inmunodeprimidos.
Los factores de riesgo para desarrollar LMP incluyen:
- Duración del tratamiento: El riesgo aumenta significativamente después de 18-24 meses de tratamiento
- Inmunosupresión previa: Pacientes que utilizaron previamente fármacos inmunosupresores
- Estado de anticuerpos contra VJC: Pacientes con test positivo para anticuerpos contra VJC
- Tratamiento prolongado: El riesgo es aproximadamente de 1 por cada 1000 pacientes después de 18 meses de tratamiento
El mecanismo detrás del riesgo de LMP implica múltiples factores. El natalizumab causa acumulación de precursores hematopoyéticos y células B en circulación, que pueden servir como reservorios para el VJC. El fármaco también regula al alza los reguladores de transcripción (POU2AF1 y Spi-B) en células B que pueden facilitar la reactivación y replicación viral.
Curiosamente, las células inmunitarias Th1 antivirales que normalmente controlan el VJC se mantienen en la circulación bajo tratamiento con natalizumab, dificultando la eliminación viral del cerebro. Esta combinación de factores crea un ambiente donde el VJC puede reactivarse y causar LMP mientras el sistema inmunitario no puede responder efectivamente.
Monitorización del Fármaco: Evaluación de Eficacia y Seguridad
La monitorización regular es esencial para pacientes que reciben tratamiento con natalizumab. Los médicos utilizan varios métodos para asegurar que el fármaco funciona correctamente y evaluar riesgos potenciales.
Monitorización de niveles del fármaco: Las concentraciones de natalizumab en sangre muestran alta variabilidad entre pacientes (desde menos de 4 μg/ml hasta más de 100-200 μg/ml), aunque la mayoría de pacientes (más del 90%) mantienen niveles superiores a 10 μg/ml. Estos niveles alcanzan una meseta estable rápidamente y se mantienen consistentes con el tratamiento continuado. En el líquido cefalorraquídeo, los niveles del fármaco son aproximadamente 100 veces menores (45-110 ng/ml).
Monitorización de saturación de receptores: Los médicos pueden medir cuán completamente el natalizumab satura los receptores CD49d en células inmunitarias. Bajo dosificación estándar cada 4 semanas, la saturación de receptores alcanza 76-84%. Con dosificación de intervalo extendido (6-8 semanas), la saturación disminuye a 54-62% pero mantiene efectividad para la mayoría de pacientes.
Monitorización de expresión de CD49d: El tratamiento con natalizumab causa aproximadamente un 50% de disminución en la expresión de CD49d en células inmunitarias, lo que contribuye al efecto del fármaco. Esta expresión reducida se mantiene estable durante todo el tratamiento a menos que los pacientes desarrollen anticuerpos contra el fármaco.
La investigación muestra que la dosificación de intervalo extendido (cada 6-8 semanas en lugar de 4 semanas) mantiene la efectividad clínica mientras potencialmente reduce el riesgo de LMP. Estudios no encontraron empeoramiento del estado clínico con dosificación extendida, haciendo de esta una opción importante para el manejo del tratamiento a largo plazo.
Anticuerpos Antifármaco: Cuando el Tratamiento Pierde Efectividad
Aproximadamente el 9% de los pacientes desarrollan anticuerpos contra el natalizumab, con un 6% desarrollando anticuerpos permanentes que neutralizan los efectos del fármaco. Esta inmunización puede hacer que el tratamiento deje de funcionar y puede conducir a recaída de la enfermedad.
Signos de inmunización incluyen:
- Retorno de la expresión de CD49d a niveles normales (pérdida de la típica disminución del 50%)
- Desaparición completa del natalizumab circulante
- Brotes clínicos o retorno de la actividad de la enfermedad
- Efectos secundarios relacionados con la inyección en algunos pacientes
Los pacientes típicamente se someten a cribado sistemático de anticuerpos a los 6 meses de tratamiento. Aquellos con niveles altos de anticuerpos usualmente necesitan cambiar a otra terapia. La investigación ha identificado regiones específicas de la molécula de natalizumab que desencadenan respuestas inmunitarias, conduciendo al desarrollo de anticuerpos "desinmunizados" que podrían ayudar a pacientes tratados que desarrollan inmunidad.
Para pacientes que necesitan suspender el natalizumab rápidamente (como cuando se sospecha LMP), el intercambio plasmático puede eliminar aproximadamente el 90% del fármaco circulante en una semana. Sin embargo, esta eliminación rápida conlleva riesgos, incluyendo reactivación de la enfermedad y síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) en pacientes con LMP, lo que puede empeorar los resultados.
Conclusión: Equilibrio entre Beneficios y Riesgos
El natalizumab sigue siendo uno de los tratamientos más efectivos para la esclerosis múltiple remitente-recurrente, proporcionando una reducción del 68% en las tasas de brotes y un 83% de reducción en nuevas lesiones cerebrales. Sin embargo, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva requiere una cuidadosa selección de pacientes y monitorización continua.
El desarrollo de protocolos de dosificación de intervalo extendido (cada 6-8 semanas en lugar de 4 semanas) representa un avance importante que mantiene la efectividad clínica mientras potencialmente reduce el riesgo de LMP. La monitorización regular de niveles del fármaco, saturación de receptores y expresión de CD49d ayuda a los médicos a optimizar el tratamiento para cada paciente individual.
Para pacientes que consideran el tratamiento con natalizumab, entender tanto los beneficios significativos como los riesgos graves es esencial. Trabajar estrechamente con neurólogos para implementar la monitorización apropiada y considerar la dosificación de intervalo extendido después del periodo inicial de tratamiento puede ayudar a maximizar la seguridad mientras se mantiene el excelente control de la enfermedad que proporciona el natalizumab.
Fuentes de Información
Título del Artículo Original: "Natalizumab en el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple: Desde Efectos Biológicos hasta Monitorización Inmunitaria"
Autores: Kathy Khoy, Delphine Mariotte, Gilles Defer, Gautier Petit, Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff
Publicación: Frontiers in Immunology, 24 de septiembre de 2020
DOI: 10.3389/fimmu.2020.549842
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y mantiene todos los datos originales, estadísticas y hallazgos de la publicación científica.