Comprensión de la heterogeneidad intraclonal en el mieloma múltiple para un mejor tratamiento

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• ¿Qué es la heterogeneidad intraclonal?
• Impacto en la resistencia al tratamiento y la agresividad de la enfermedad
• Detección de la heterogeneidad mediante transcriptómica
• Secuenciación de ADN para la evolución del cáncer
• Aplicaciones pronósticas y terapéuticas
• Transcripción completa

¿Qué es la heterogeneidad intraclonal?

La heterogeneidad intraclonal es una característica fundamental del mieloma múltiple y de la mayoría de los cánceres. El Dr. Nikhil Munshi, MD, la describe como el proceso mediante el cual las células cancerosas cambian a medida que proliferan. Una única célula original se divide en dos, luego en cuatro y después en más. Cada nueva generación de células puede adquirir nuevos cambios nutricionales, genéticos y genómicos. Esto da lugar a una población tumoral que no es uniforme. En su lugar, es una mezcla heterogénea de células relacionadas pero distintas. Esta diversidad no es meramente académica. Es el motor que impulsa muchos de los desafíos en el tratamiento de cánceres avanzados como el mieloma.

Impacto en la resistencia al tratamiento y la agresividad de la enfermedad

La heterogeneidad intraclonal tiene graves consecuencias clínicas. El Dr. Nikhil Munshi, MD, identifica dos impactos negativos principales. El primero es el desarrollo de resistencia a los fármacos. Mediante un proceso de selección celular, las células tumorales evolucionan adquiriendo rasgos que les permiten sobrevivir a la terapia. El segundo impacto es el crecimiento acelerado. Estas células evolucionadas suelen proliferar más rápido y ser más agresivas. En los tumores sólidos, esta heterogeneidad también puede predisponer a las células a metastatizar. Aunque el mieloma es principalmente una enfermedad de la médula ósea, esta presión evolutiva puede conducir raramente a una diseminación extramedular. El Dr. Nikhil Munshi, MD, enfatiza que esta heterogeneidad es un problema central en oncología.

Detección de la heterogeneidad mediante transcriptómica

Las tecnologías avanzadas son cruciales para detectar y analizar la heterogeneidad intraclonal. Un método potente es el análisis transcriptómico, o perfil de expresión génica. El Dr. Nikhil Munshi, MD, explica su utilidad. Dado que las células tumorales son diferentes, cada una tiene ligeras variaciones en los genes que expresa. El perfil de expresión génica mide estas diferencias en una población de células. Analizar 100 células de mieloma de una muestra de médula ósea revela tanto similitudes como diferencias menores críticas. Estos datos transcriptómicos proporcionan una instantánea del estado funcional del tumor. Son una herramienta clave para comprender la biología que impulsa la enfermedad específica de un paciente.

Secuenciación de ADN para la evolución del cáncer

Observar a nivel del ADN ofrece una visión aún más profunda de la evolución del cáncer. El Dr. Nikhil Munshi, MD, destaca la importancia de la secuenciación genómica. Cada célula dentro de una población heterogénea puede tener un espectro mutacional ligeramente diferente. Analizar estas mutaciones permite a los oncólogos reconstruir el "árbol genealógico" del cáncer. Este análisis filogenético identifica la célula fundadora original. También traza las células hijas y nietas que han evolucionado a partir de ella. Esta imagen genómica detallada es crítica. Ayuda a identificar las principales poblaciones celulares que deben ser objetivo para que una terapia sea eficaz y duradera.

Aplicaciones pronósticas y terapéuticas

El análisis de la heterogeneidad tiene aplicaciones clínicas directas para los pacientes con mieloma múltiple. El Dr. Nikhil Munshi, MD, detalla cómo se utiliza esta información. En primer lugar, ayuda en el pronóstico. Identificar mutaciones génicas específicas o patrones de expresión puede predecir si el mieloma de un paciente será más agresivo. Este conocimiento permite a los médicos adaptar la intensidad del tratamiento en consecuencia. En segundo lugar, guía la selección de la terapia. Comprender qué genes están sobreexpresados permite seleccionar fármacos que se dirijan específicamente a esas vías. El Dr. Anton Titov, MD, discute estos conceptos con expertos para destacar cómo la caracterización moderna traslada el tratamiento de un enfoque único a un modelo de medicina de precisión diseñado para superar la resistencia.

Transcripción completa

Dr. Anton Titov, MD: El mieloma múltiple tiene una característica particular. Se llama heterogeneidad intraclonal y se relaciona con el perfil de expresión génica en el mieloma múltiple. ¿Qué es la heterogeneidad intraclonal del mieloma múltiple? ¿Y cómo ayuda el perfil de expresión génica en el mieloma múltiple a seleccionar la mejor terapia y también a determinar los factores pronósticos?

Dr. Nikhil Munshi, MD: Sí, permítame definir primero la heterogeneidad intraclonal. Creemos que está en el meollo de casi todos los cánceres. Y lo que simplemente significa es que a medida que cualquier célula cancerosa—en células de mieloma múltiple—crece, cambia. Adquiere nuevos cambios mutacionales, nuevos cambios genéticos y genómicos.

Así, de una célula, cuando se convierte en 2, 4, 8 y más, esas células más nuevas han ganado algo más de lo que tenía la célula original. Parte de esto ocurre automáticamente sin tener un impacto significativo. Pero mucho de ello, debido a la selección celular, hace que las células tumorales se vuelvan más agresivas.

Se vuelven resistentes a los fármacos. Proliferan más rápido. Y así, cuando observamos las células tumorales—cuando tomamos la médula ósea y observamos células de mieloma, 100 células de mieloma—hay muchas cosas comunes entre todas las células, pero hay muchas diferencias menores que se han adquirido con el tiempo.

Y por lo tanto, es una población heterogénea, no una sola célula que imita a todas las demás, o heterogeneidad clonal. Como dije, es importante porque esta heterogeneidad intraclonal proporciona a la célula cancerosa la capacidad de volverse resistente al tratamiento—ese es el número uno. Y número dos, crecen más rápido.

En el tumor sólido, también predisponen a las células tumorales a metastatizar. En el mieloma, está en toda la médula ósea, así que no tenemos esa gran preocupación. Raramente pueden volverse extramedulares, pero en el tumor sólido, pueden metastatizar. Así que esta heterogeneidad intraclonal es algo malo. Es uno de nuestros problemas.

Ahora, ¿cómo podemos detectar la heterogeneidad intraclonal? Una forma simple es lo que usted preguntó—análisis transcriptómico, observar el perfil de expresión génica. Porque cuando las células tumorales son diferentes, cada una de ellas tiene una ligera diferencia en qué genes expresan o no. Así que esa es una forma, y la utilizamos para varios propósitos. Se lo diré en un segundo.

La segunda forma en la que ahora nos estamos enfocando aún más es observar a nivel del ADN, porque cada célula puede tener un espectro mutacional ligeramente diferente. Eso puede decirnos qué célula fue la original, cuáles son las células hijas y las células nietas, etc.

Podemos observar toda la población heterogénea. Podemos desarrollar una especie de árbol genealógico del cáncer en una persona particular que nos dice cuál es la célula principal que necesitamos abordar, y luego todo lo demás que se desarrolla a partir de eso. Así que tanto la secuenciación del transcriptoma como del genoma están jugando un papel importante.

Ahora, ¿cómo juega un papel? Porque hacer tal análisis nos ayuda a identificar qué han adquirido las células tumorales que las convierte en células malas, las hace más agresivas. Así que ahora, observando las células tumorales y viendo qué mutaciones génicas observamos, podría predecir que el mieloma de esta persona va a ser más agresivo, y debemos tratarlo en consecuencia.

Del mismo modo, cuando observamos el perfil de expresión—perfil de expresión génica—dependiendo de qué genes se expresan o sobreexpresan, podemos entonces decidir: esto es una mala señal, una señal más progresiva; esto es un tumor de crecimiento más lento. Así que una cosa que nos dice es la agresividad de la enfermedad, el pronóstico.

Y luego, sabiendo qué genes están arriba y abajo o han cambiado, podemos entonces seleccionar fármacos para abordar más específicamente ese gen particular para matar las células de mieloma o controlarlas mejor. Y así es como utilizamos esta tecnología para un posible propósito terapéutico.