Resumen: Durante décadas, los científicos creyeron que el envejecimiento estaba impulsado principalmente por el daño de la producción energética mitocondrial, donde las especies reactivas de oxígeno (ERO) dañan gradualmente los tejidos. Sin embargo, experimentos recientes que alteran la función mitocondrial en gusanos, moscas y ratones extendieron inesperadamente la longevidad hasta un 87%, desafiando esta teoría. Aunque las primeras evidencias apoyaban la eficiencia mitocondrial como clave para la longevidad, las técnicas de medición mejoradas revelaron inconsistencias, sugiriendo que los mecanismos del envejecimiento son más complejos. Futuros estudios de campo que utilicen tecnologías emergentes podrían aclarar el papel de las mitocondrias más allá de las condiciones artificiales de laboratorio.

Mitocondrias y envejecimiento: Desafiando creencias arraigadas sobre por qué envejecemos

Tabla de contenidos

• Por qué importan las mitocondrias y el envejecimiento
• Cómo estudian los investigadores el envejecimiento mitocondrial
• Descubrimientos sorprendentes sobre mitocondrias y longevidad
• Qué significa esto para los pacientes
• Lo que aún desconocemos
• Consejos prácticos para pacientes
• Información de la fuente

Por qué importan las mitocondrias y el envejecimiento

La teoría mitocondrial del envejecimiento surgió de observaciones de que animales de sangre fría como las moscas vivían más cuando se enfriaban (reduciendo la tasa metabólica), mientras que temperaturas más cálidas acortaban la longevidad. Esta teoría de la "tasa de vida" sugería que el envejecimiento estaba determinado por la velocidad del gasto energético. Mamíferos más grandes como los elefantes, con metabolismos más lentos, vivían más que los ratones con metabolismos más rápidos, apoyando esta idea.

En 1956, el científico Denham Harman propuso que los radicales libres (especies reactivas de oxígeno o ERO) generados durante la producción energética mitocondrial causaban daño tisular acumulativo - la teoría del estrés oxidativo. Las mitocondrias se volvieron centrales en la investigación del envejecimiento como productoras de energía y principal fuente de ERO. La evidencia inicial parecía sólida: estudios mostraron:

• El daño oxidativo aumentaba con la edad en ratones de laboratorio
• La restricción dietética reducía este daño
• Las especies longevas producían menos ERO mitocondriales
• Los animales mutantes longevos resistían mejor el estrés oxidativo

Para finales de los años 1990, la mayoría de científicos aceptaba que la eficiencia mitocondrial determinaba las tasas de envejecimiento mediante el balance de ERO. Pero las técnicas de medición mejoradas pronto desafiarían este consenso.

Cómo estudian los investigadores el envejecimiento mitocondrial

Los científicos utilizan varios enfoques para probar las teorías del envejecimiento mitocondrial, cada uno con diferentes ventajas:

Comparación de especies: Los investigadores miden la producción de ERO mitocondriales y el daño oxidativo en tejidos de animales con diferentes longevidades. Por ejemplo, comparando ratas topo desnudas longevas (28+ años) con ratones de vida corta (2-3 años).

Manipulaciones genéticas: Los científicos alteran genes en animales de laboratorio para:

• Sobreexpresar antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD)
• Inactivar genes antioxidantes
• Alterar la función mitocondrial usando interferencia de ARN (ARNi)

Medición del daño oxidativo: Técnicas especializadas evalúan el daño tisular, pero los métodos importan considerablemente:

• Daño del ADN: Medido por niveles de 8-oxo-2-desoxiguanosina (oxo8dG), pero los métodos de extracción pueden crear errores de medición de 100 veces
• Daño lipídico: El ensayo MDA-TBARS es menos preciso que medir isoprostanos

Los investigadores validan los hallazgos comprobando si las intervenciones realmente cambian el daño tisular como predijeron.

Descubrimientos sorprendentes sobre mitocondrias y longevidad

Estudios de principios de los 2000 comenzaron a contradecir las teorías establecidas:

Experimentos con antioxidantes: Reducir genéticamente antioxidantes en ratones aumentó el daño del ADN pero no acortó la longevidad en 6 de 7 estudios. Sobreexpresar antioxidantes extendió la resistencia al estrés celular pero no aumentó la longevidad en la mayoría de casos, excepto la catalasa dirigida a mitocondrias que extendió la longevidad en ratones.

Comparaciones entre especies: Las ratas topo desnudas viven 10 veces más que los ratones pero muestran mayor daño oxidativo en múltiples tejidos, contradiciendo la teoría.

La alteración mitocondrial extiende la longevidad:

• Gusanos (C. elegans): Alterar complejos mitocondriales desde el nacimiento extendió la longevidad promedio 32-87%:
  • Alteración del complejo I: 87% de aumento de longevidad
  • Alteración del complejo III: 32% de aumento
  • Reducción de ATP del 40-80% en todos los casos
• Moscas de la fruta: La supresión con ARNi de genes mitocondriales extendió la longevidad femenina 8-19% sin reducir ATP
• Ratones: Ratones con gen mclk1 reducido (afectando la ubiquinona mitocondrial) vivieron 15-30% más

Sorprendentemente, estas alteraciones extendieron la vida incluso en mutantes genéticos longevos y cuando se indujeron solo en la edad adulta (en moscas y gusanos).

Qué significa esto para los pacientes

Estos hallazgos cambian significativamente nuestra comprensión del envejecimiento:

Reevaluación del papel mitocondrial: La eficiencia mitocondrial podría no ser el principal impulsor del envejecimiento como se pensaba. Alterar la función mitocondrial puede extender la longevidad en múltiples especies, sugiriendo mecanismos más complejos.

Implicaciones para la investigación: Los científicos deben explorar más allá de la producción de ERO para entender cómo las alteraciones mitocondriales afectan el envejecimiento, incluyendo el momento del desarrollo y los sistemas de reparación celular.

Precaución con productos antienvejecimiento: Los suplementos antioxidantes dirigidos a ERO mitocondriales podrían no ofrecer los beneficios antienvejecimiento prometidos, dado que la mayoría de manipulaciones antioxidantes no afectaron la longevidad en estudios con animales.

Lo que aún desconocemos

Quedan importantes preguntas sin respuesta:

Laboratorio vs. naturaleza: Todos los experimentos ocurrieron en entornos controlados de laboratorio. Los animales en la naturaleza enfrentan factores estresantes impredecibles (escasez de alimento, depredadores, cambios de temperatura) que podrían cambiar los efectos del envejecimiento mitocondrial.

Desafíos de medición: Las técnicas actuales para medir daño oxidativo tienen limitaciones significativas:

• Las mediciones de daño del ADN varían 100 veces según el método de extracción
• Las pruebas comunes de peroxidación lipídica son menos precisas que métodos más nuevos

Evidencia contradictoria: Algunos estudios aún apoyan la teoría mitocondrial:

• La catalasa dirigida a mitocondrias extendió la longevidad en ratones
• Ciertas especies longevas sí muestran menor producción de ERO

Diferencias entre especies: Los efectos variaron entre gusanos, moscas y ratones, haciendo difícil las predicciones humanas.

Consejos prácticos para pacientes

Mientras continúa la investigación, los pacientes pueden considerar estos enfoques basados en evidencia:

1. Manténgase informado con cautela: Sea escéptico con suplementos que afirmen "mejorar la función mitocondrial" o "reducir el estrés oxidativo" hasta que la evidencia humana confirme beneficios
2. Enfoque en estrategias probadas: La restricción dietética extiende la longevidad en todas las especies, aunque los mecanismos exactos permanecen poco claros
3. Apoye la investigación emergente: Nuevas tecnologías de estudio de campo podrían aclarar el papel mitocondrial en el envejecimiento real
4. Discuta con médicos: Comparta su interés en la salud mitocondrial pero enfatice intervenciones respaldadas científicamente

Como señaló un investigador: "Antes de descartar la hipótesis mitocondrial, se necesitan más experimentos de campo. Afortunadamente, la tecnología emergente hace esto posible."

Información de la fuente

Investigación original: "The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging" por Steven N. Austad

Publicado en: Integrative and Comparative Biology, Volumen 58, Número 3, pp. 559–566 (2018)

DOI: 10.1093/icb/icy068

Nota: Este artículo para pacientes se basa en investigación revisada por pares presentada en la reunión anual de la Society for Integrative and Comparative Biology.