Terapias Farmacológicas Avanzadas para la EHNA y la Enfermedad del Hígado Graso

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• Ácido Obeticólico Agonista del FXR
• Resmetirom Agonista de la Hormona Tiroidea
• Semaglutida Agonista del GLP-1
• Medicamentos Reutilizados para la EHNA
• Consideraciones de Seguridad y Tolerabilidad
• Futuro del Tratamiento de la EHNA
• Transcripción Completa

Ácido Obeticólico Agonista del FXR

El ácido obeticólico es un candidato farmacológico líder para la EHNA que activa el receptor nuclear Farnesoide X. El Dr. Scott Friedman, MD, explica que esta molécula pequeña era la más avanzada en ensayos clínicos de fase tres. El fármaco demostró un beneficio significativo al duplicar la probabilidad de regresión de la fibrosis del 11% al 23% en los pacientes tratados.

A pesar de su eficacia, el Dr. Scott Friedman, MD, señala que la FDA planteó preocupaciones de seguridad que retrasaron su aprobación. El fabricante, Intercept Pharmaceuticals, está trabajando para abordar estas preocupaciones. Si tiene éxito, el ácido obeticólico podría convertirse en el primer medicamento aprobado por la FDA específicamente para el tratamiento de la EHNA.

Resmetirom Agonista de la Hormona Tiroidea

El resmetirom representa otro candidato prometedor en fase tres para el tratamiento de la EHNA. El Dr. Scott Friedman, MD, describe este fármaco como un agonista del receptor beta de la hormona tiroidea. A diferencia de otros medicamentos para la EHNA, el resmetirom parece excepcionalmente bien tolerado y seguro en los ensayos clínicos.

El Dr. Scott Friedman, MD, enfatiza el doble beneficio de este fármaco para los pacientes con EHNA. El resmetirom no solo trata la enfermedad hepática, sino que también mejora los factores de riesgo cardiovascular al reducir los lípidos. Esto es particularmente importante ya que la enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte en pacientes con EHNA antes de que se desarrolle cirrosis.

Semaglutida Agonista del GLP-1

La semaglutida, un agonista del péptido similar al glucagón tipo 1, ha generado un entusiasmo significativo en el tratamiento de la EHNA. El Dr. Scott Friedman, MD, explica que este medicamento para la diabetes muestra promesa para la enfermedad del hígado graso. El fármaco de Novo Nordisk se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase tres para la indicación de EHNA.

Según el Dr. Friedman, la semaglutida puede ofrecer beneficios duales similares a los del resmetirom. El medicamento podría tratar simultáneamente la diabetes y mejorar el contenido graso hepático. Se anticipa que los datos de ensayos a gran escala proporcionarán evidencia más clara de la eficacia de este enfoque.

Medicamentos Reutilizados para la EHNA

Se están estudiando muchos medicamentos existentes para su reutilización en el tratamiento de la EHNA. El Dr. Scott Friedman, MD, menciona varias clases de fármacos bajo investigación. Estas incluyen estatinas, metformina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ECA e incluso algunos fármacos oncológicos como el erlotinib.

El Dr. Friedman proporciona un contexto importante sobre estos medicamentos reutilizados. Si bien las estatinas se recomiendan para pacientes con EHNA e hiperlipidemia, no tratan directamente la enfermedad hepática. La mayoría de los medicamentos reutilizados han mostrado una eficacia limitada en ensayos de fase dos para EHNA a pesar de sus perfiles de seguridad.

Consideraciones de Seguridad y Tolerabilidad

La seguridad y la tolerabilidad son consideraciones primordiales para el desarrollo de fármacos para la EHNA. El Dr. Scott Friedman, MD, enfatiza que los pacientes con EHNA típicamente no presentan síntomas relacionados con el hígado. Esto significa que los tratamientos deben ser excepcionalmente bien tolerados para una administración de por vida, similar a los medicamentos para la hipertensión.

El Dr. Scott Friedman, MD, discute las preocupaciones prácticas de administración para las terapias de la EHNA. Los fármacos que requieren inyecciones diarias presentan desafíos significativos para la adherencia del paciente a largo plazo. El tratamiento ideal para la EHNA sería fácil de administrar con efectos secundarios mínimos, asegurando la adherencia del paciente durante décadas de terapia.

Futuro del Tratamiento de la EHNA

El futuro del tratamiento de la EHNA implica dirigirse a múltiples vías en la patogénesis de la enfermedad. El Dr. Scott Friedman, MD, señala que docenas de candidatos farmacológicos se encuentran en diversas etapas de desarrollo. Estos medicamentos se dirigen a todo, desde la salud intestinal hasta la inflamación hepática y la progresión de la fibrosis.

El Dr. Anton Titov, MD, y el Dr. Friedman discuten el enfoque integral necesario para el tratamiento de la EHNA. El tratamiento exitoso probablemente implicará terapias combinadas que aborden tanto la enfermedad hepática como las condiciones metabólicas asociadas. Los ensayos clínicos en curso determinarán qué candidatos farmacológicos ofrecen el mejor equilibrio de eficacia, seguridad y practicidad para el uso a largo plazo.

Transcripción Completa

Dr. Anton Titov, MD: ¿Cuáles son los candidatos principales para el tratamiento de la EHNA y la enfermedad del hígado graso no alcohólico? ¿Cómo funcionan? ¿Podría dar una visión general, quizás porque hay muchos ensayos clínicos en curso?

Dr. Scott Friedman, MD: Literalmente, probablemente ahora hay para la EHNA. Como puede saber, los fármacos se prueban de forma secuencial según lo dicta la FDA. Existe la fase uno para seguridad, fase dos para eficacia en grupos pequeños de pacientes, fase tres para eficacia y seguridad en grupos grandes, cientos o miles de pacientes.

Una de las formas de priorizar o estratificar las perspectivas de la farmacoterapia de la EHNA es observando los fármacos más avanzados en términos de su fase de prueba. El que estaba y ha estado a la cabeza era un fármaco conocido como ácido obeticólico. Es una molécula pequeña que activa un receptor celular conocido como receptor nuclear Farnesoide X.

La compañía que generó o probó un ligando del receptor nuclear Farnesoide X, Intercept, tuvo un ensayo de fase tres que creo que al menos hace un par de años mostró algún beneficio. Aumentó la probabilidad de regresión de la fibrosis, duplicó la probabilidad de regresión de la fibrosis, de aproximadamente 11% a 23%. En aquellos que fueron tratados con el fármaco, eso probablemente debería haber sido suficiente para obtener la aprobación.

Pero la FDA planteó algunas preocupaciones sobre la seguridad de algunos pacientes. Y así, la compañía está en medio de intentar abordar las preocupaciones de seguridad y convencer a la FDA de que el fármaco no solo es eficaz, sino seguro. Si pueden hacerlo con éxito, y no sé si lo harán, entonces pueden ser el primer fármaco para EHNA en ser aprobado.

El otro fármaco que está en ensayos de fase tres que parece muy bien tolerado y ciertamente hasta ahora es muy seguro es un fármaco conocido como resmetirom. Es una molécula pequeña que también activa una especie de receptor nuclear en células respondedoras. Pero en este caso, el receptor es el receptor beta de la hormona tiroidea. Y así, este es un agonista beta de la hormona tiroidea. Y eso está en estudios de fase tres.

Ahora el resmetirom parece muy seguro. En contraste con los agonistas del FXR de Intercept y otros fármacos, el resmetirom también mejora los factores de riesgo cardiovascular. En particular, el resmetirom parece reducir los lípidos que dan lugar a un riesgo de enfermedad cardíaca.

Vale la pena hacer una digresión por un minuto y recordarnos que la causa más probable de muerte en un paciente con EHNA hasta que desarrollan cirrosis hepática, la causa más probable es la enfermedad cardiovascular. Mencioné esto como parte de una enfermedad sistémica, conocida como síndrome metabólico.

Y así, los fármacos que no solo mejoran el hígado sino que podrían reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, como quizás el resmetirom, tienen una especie de doble beneficio para tratar o matar dos pájaros de un tiro si se quiere, tratando tanto las complicaciones cardiovasculares como hepáticas. El resmetirom todavía está en ensayos de fase tres. Esperamos aprender más sobre su eficacia en un gran número de pacientes para finales de 2022.

Recientemente, ha habido mucho entusiasmo sobre una clase de fármacos para la diabetes que son agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1. El fármaco más ampliamente conocido es la semaglutida. Es fabricado por Novo Nordisk. Ha habido algunos ensayos clínicos que sugieren que es muy efectivo no solo para tratar la diabetes sino que también puede mejorar la grasa en el hígado.

La semaglutida está undergoing ensayos clínicos de fase tres. Similar al resmetirom, la semaglutida puede ofrecer el beneficio de tratar tanto la diabetes como la enfermedad hepática. Pero aún se anticipan datos.

Más allá de eso, hay docenas de otros fármacos para la EHNA. Están mayormente en ensayos de fase dos, algunos en fase tres. Son demasiado numerosos para mencionar. Podemos decir que los candidatos farmacológicos para EHNA se dirigen a cada elemento de la patogénesis de la EHNA. Comienza con el intestino y llega directamente al hígado y la inflamación y la cicatrización hepática también.

Hay muchos medicamentos que están fuera de patente. Existe una estrategia para reutilizar fármacos para la EHNA, esteatohepatitis no alcohólica, o para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, y por lo tanto también para reducir el riesgo de carcinoma hepatocelular cáncer de hígado.

Así que solo mencionaré algunos fármacos 'reutilizados' estudiados para la terapia de la EHNA. Así que hay estatinas, metformina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, como celecoxib, aspirina, quizás. Hay rapamicina, sirolimus, inhibidores de la ECA contra la presión arterial alta, como perindopril y ramipril. También se mencionó erlotinib. Todos estos son ya fármacos relacionados con la oncología.

También hay algunos compuestos como la curcumina, como la vitamina D, y también el café. Así que como mencioné, el concepto de usar fármacos o reutilizar fármacos existentes es muy sólido. Y hay cierta evidencia no solo de mi laboratorio sino de otros sitios de que algunos de estos fármacos pueden tener beneficios.

Ahora, debo decir de aquellos que mencionó, la mayoría han sido probados en EHNA y no son terriblemente efectivos. Metformina, inhibidores de la ECA, estatinas, y prácticamente todo en su lista ha sido probado admitidamente en ensayos de fase dos más pequeños. Pero ciertamente, no hubo señal que sugiriera que esto realmente va a ser la respuesta para la EHNA.

Ahora, los pacientes con EHNA probablemente deberían estar con estatinas porque la mayoría tiene hiperlipidemia. Y sabemos que esos fármacos son universalmente bastante seguros, y son tan seguros en pacientes con EHNA como en pacientes sin EHNA. Así que es cierto que muchos pacientes con EHNA, de hecho, quizás la mayoría de los pacientes con EHNA terminarán con una estatina.

Pero no debemos tener ilusiones de que la estatina no va a curar o mejorar su EHNA. Así que terapias adicionales, además de tratar su riesgo cardiovascular con una estatina, pueden ser necesarias.

El erlotinib es efectivamente un bloqueador de receptores de quimioterapia. Según entiendo, el erlotinib no es tan bien tolerado. Ahora, es lo suficientemente tolerable para un paciente con cáncer donde el riesgo es profundo e inmediato. Pero debemos recordar que si vamos a tratar la EHNA, la mayoría de los pacientes no van a tener síntomas de su hígado.

Así que es un poco como tratar la hipertensión. Sabemos que tratar la hipertensión salva vidas reduce el riesgo de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco. Pero los pacientes con hipertensión generalmente no tienen síntomas.

Así que tomó muchos años llegar al punto donde tenemos fármacos antihipertensivos que fueron bien tolerados y que no tenían síntomas. Para que pudiéramos tratar efectivamente la hipertensión en toda la población. Y así es similar en la medida en que la EHNA también es una enfermedad crónica.

Y cuando pensamos en terapias, necesitamos asumir que estas van a ser terapias de por vida, tal como tratamos la hiperlipidemia de por vida con estatinas. Y tratamos la hipertensión con antihipertensivos. Todo lo cual es una forma de decir que el fármaco para EHNA necesita ser bien tolerado y fácil de administrar.

Por ejemplo, ha habido algunos medicamentos y ensayos clínicos que requieren que el paciente sea inyectado diariamente. Esto es excelente para demostrar si un medicamento para la EHNA es eficaz. Pero piense en convencer a un paciente de inyectarse un medicamento cada día. No es insulina, que por supuesto, no hay alternativa.

Sin embargo, el concepto de intentar desarrollar un medicamento para la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que pueda requerir inyecciones diarias durante años o décadas es bastante difícil de vender.