Últimos avances en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
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Introducción: El creciente desafío de la EII pediátrica
Canadá enfrenta un desafío significativo con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) infantil, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Datos recientes muestran que nuestro país tiene una de las tasas más altas de EII de inicio en la infancia del mundo. Actualmente, aproximadamente 6.158 niños y jóvenes menores de 18 años viven con EII, y los médicos diagnostican 600-650 nuevos casos anuales en menores de 16 años.
Preocupantemente, se prevé que esta cifra aumente a 8.079 niños afectados para 2035. Estos nuevos casos pediátricos representan aproximadamente el 10-20% de todos los pacientes recién diagnosticados de EII. El aumento más significativo se ha producido en niños menores de 5 años, aunque la EII de inicio en la adolescencia sigue siendo más frecuente.
Datos recientes de administración sanitaria demostraron que la incidencia nacional global de EII fue de 29,9 por 100.000 personas (intervalo de confianza del 95%: 28,3; 31,5) en 2023. La incidencia está aumentando en pediatría (cambio porcentual anual medio: 1,27%; IC95%: 0,82; 1,67) a pesar de la estabilidad en adultos (CPAM: 0,26%; IC95%: -0,42; 0,82). Este aumento de la incidencia pediátrica es un fenómeno mundial que los investigadores están estudiando activamente.
La atención actual de la EII en pediatría se dirige hacia un enfoque de medicina de precisión con abordajes únicos y estandarizados en genética, estratificación de riesgo, identificación de fenotipos de la enfermedad, terapias nutricionales y avanzadas, y clínicas multidisciplinares especializadas que comprenden los desafíos únicos que enfrentan los pacientes pediátricos y sus familias con un diagnóstico de EII.
Descubrimientos genéticos en la EII infantil
Las investigaciones han identificado que los factores genéticos, la disbiosis microbiana (desequilibrio en la flora intestinal) y las respuestas inmunitarias aberrantes asociadas a factores ambientales son los principales factores influyentes en el desarrollo de la EII. La contribución de estos factores probablemente varía según la edad del niño al diagnóstico.
Con los avances en la secuenciación de ADN de última generación, los médicos pueden ahora diagnosticar genéticamente a niños con EII o enfermedad similar a la EII, denominada "EII monogénica". Estos pacientes suelen ser raros, presentan enfermedad grave y son refractarios a las terapias convencionales. Una revisión sistemática reciente recopiló datos sobre casos establecidos de EII monogénica, encontrando que el defecto monogénico más frecuentemente reportado fue la colitis por alteración de la señalización de interleucina (IL)-10, seguida de la colitis granulomatosa crónica (CGC) y la deficiencia del inhibidor de la apoptosis ligado al X (XIAP).
Cabe destacar que más del 10% de los casos de EII monogénica se identificaron en grupos de edad adulta, mostrando que estas formas genéticas pueden manifestarse más tarde en la vida. La investigación reveló que el 76% de los pacientes con EII monogénica desarrollaron al menos un problema extraintestinal durante el curso de su enfermedad, con tratamientos que incluyeron cirugía (27,1%), trasplante de células madre hematopoyéticas (23,1%) y terapias biológicas (32,9%).
Estos datos destacan la naturaleza diversa de la enfermedad monogénica, y los médicos deberían considerar pruebas genéticas en todos los pacientes que presenten una manifestación atípica de la enfermedad, enfermedad extraintestinal significativa o refractariedad a terapias estándar.
Dieta y terapias nutricionales
La dieta ha sido implicada tanto en el desarrollo como en el carácter recidivante-remitente de la EII, con extensa investigación sobre su papel en este diagnóstico. Numerosos estudios de epidemiología nutricional demuestran asociaciones perjudiciales con patrones dietéticos occidentales y beneficios protectores de la dieta mediterránea. Estudios en animales han implicado a los alimentos ultraprocesados e industrializados en el desarrollo de inflamación.
La base de la terapia nutricional en la EII pediátrica ha sido la nutrición enteral exclusiva (NEE) para la enfermedad de Crohn - un tratamiento donde los pacientes reciben solo fórmula nutricional líquida durante varias semanas. En Canadá, las tasas de uso de NEE son similares a las de corticosteroides para la terapia de inducción según datos de la Red Canadiense de EII Infantil.
La NEE ha demostrado eficacia en múltiples estudios para inducir remisión y curación mucosa, y para rehabilitación nutricional. También ha mostrado beneficio en niños con enfermedad estenosante/penetrante o con masas inflamatorias. La selección de pacientes sigue siendo importante para el éxito de la NEE, y funciona mejor cuando es apoyada por un dietista en un centro de EII con experiencia en NEE.
Las investigaciones muestran que los pacientes con enfermedad predominantemente ileal distal y gravedad leve-moderada tienen más probabilidades de responder a la NEE. Los estudios que exploran firmas microbianas y marcadores genéticos relacionados con el éxito de la NEE están en curso, lo que podría ayudar a identificar qué pacientes se beneficiarán más de esta terapia.
Se han propuesto múltiples terapias dietéticas como "dietas de tratamiento" para la EII, con una revisión bibliográfica reciente que identifica más de 24 dietas diferentes utilizadas en el manejo de la EII. La más sólidamente evaluada es la Dieta de Exclusión de la Enfermedad de Crohn (CDED), que combina una dieta restrictiva con nutrición enteral parcial (NEP) a través de varias fases de restricción decreciente.
Las restricciones dietéticas se basaron en datos animales donde productos alimenticios impactaban la inflamación, disbiosis o permeabilidad intestinal. Esta combinación fue similar a la NEE en inducir remisión en la semana 6 (75% en el grupo CDED más NEP vs 59% en el grupo NEE), pero ha tenido éxito limitado en pacientes con enfermedad grave o aquellos que han perdido respuesta a medicamentos biológicos.
Entre los centros pediátricos canadienses, persiste una variación significativa en las recomendaciones dietéticas estándar y la adopción de terapias dietéticas hasta que emerjan datos más robustos sobre dietas terapéuticas, lo que continúa siendo una fuente de frustración para pacientes y familias que buscan enfoques dietéticos para manejar la EII.
Tratamientos farmacológicos
El número de terapias farmacológicas aprobadas para EII en pacientes adultos ha aumentado rápidamente en años recientes. Sin embargo, la indisponibilidad de estos fármacos para niños ha sido un problema creciente para los especialistas en EII pediátrica. Existe un retraso significativo antes de que se completen los ensayos controlados aleatorizados pediátricos y se conceda la aprobación regulatoria, lo que lleva al uso prolongado fuera de indicación de nuevas terapias en niños.
Las terapias de inducción tradicionales como corticosteroides y NEE continúan utilizándose, pero el uso de inmunomoduladores como monoterapia de mantenimiento, especialmente en enfermedad de Crohn, ha disminuido significativamente conforme los médicos se centran en "terapias tempranas efectivas" como parte de un enfoque de tratar-hasta-el-objetivo. Esto es especialmente importante ya que la mayoría de pacientes pediátricos presentan enfermedad moderada-grave y extensa.
En colitis ulcerosa, el estudio PROTECT demostró que una proporción razonable de niños respondedores a esteroides responden a terapias estándar con 5-ASA, pero a las 52 semanas, solo el 40% de pacientes pudieron mantener terapia con 5-ASA sin requerir escalada terapéutica.
Las terapias anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) continúan siendo las terapias de mantenimiento más utilizadas en pediatría dada su prolongada disponibilidad y efectividad, con infliximab y adalimumab siendo los únicos biológicos autorizados para niños. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con EII no responden a la terapia anti-TNF, y otro 20-30% desarrollará pérdida secundaria de respuesta, con o sin desarrollo de anticuerpos antifármaco.
El uso de dosificación basada en superficie corporal (SC) para niños pequeños y el monitorización terapéutica de fármacos proactiva ha mostrado cierto beneficio en niños comparado con adultos, potencialmente relacionado con diferencias en aclaramiento farmacológico y composición corporal. Los niños más jóvenes y livianos requieren más fármaco por kilogramo para alcanzar exposición farmacológica comparable a niños mayores y adultos.
Opciones terapéuticas emergentes
En 2014, vedolizumab se convirtió en el primer medicamento anti-integrina diseñado específicamente para enfermedad gastrointestinal en adultos, dirigido contra α4β7. Se ha utilizado fuera de indicación en pediatría, inicialmente en pacientes refractarios a anti-TNF, pero más recientemente en pacientes naïve a tratamiento, especialmente en colitis ulcerosa.
Múltiples estudios observacionales pediátricos demuestran su seguridad y eficacia, el mayor siendo el estudio VEDOKIDS que mostró tasas de remisión libre de esteroides del 42% en la semana 14 en colitis ulcerosa y 32% en enfermedad de Crohn. Se observó cierto beneficio en pacientes naïve a tratamiento. Los datos de seguridad hasta la fecha son excelentes, haciendo de este fármaco una terapia atractiva para pacientes pediátricos.
Ustekinumab, un anticuerpo monoclonal que se une a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23, está aprobado en adultos y se ha utilizado fuera de indicación en Canadá desde 2016 en niños. Datos canadienses mostraron 44% de remisión libre de esteroides en la semana 52 en pacientes con colitis ulcerosa que habían fracasado a terapia anti-TNF. En enfermedad de Crohn, datos canadienses demostraron que 38,6% de pacientes alcanzaron remisión clínica en la semana 52. Ambos estudios reportaron buenos perfiles de seguridad.
Los inhibidores de JAK-STAT, que interrumpen la fosforilación de la vía STAT intracelular, fueron la primera familia de moléculas pequeñas dirigidas utilizadas en EII. Series publicadas demuestran eficacia y datos tempranos de seguridad en niños, con hasta 41,2% de pacientes alcanzando respuesta clínica y remisión libre de esteroides a las 52 semanas. Un segundo pequeño estudio mostró mejorías en tasas de colectomía en pacientes hospitalizados que eran refractarios a esteroides y anti-TNF.
Nuevas moléculas dirigidas contra p19 encontrado solo en IL-23, incluyendo risankizumab, mirikizumab y guselkumab, están en ensayos clínicos en pacientes adultos con datos alentadores. Los ensayos clínicos pediátricos están en curso. Los moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) son otra nueva clase de fármacos en ensayos clínicos para EII, con ozanimod actualmente en estudio en enfermedad de Crohn pediátrica.
Con múltiples nuevos fármacos y vías disponibles, los especialistas en EII pediátrica dispondrán de más tratamientos para pacientes. Los datos regarding secuenciación y posicionamiento terapéutico serán cada vez más importantes. También está emergiendo investigación sobre terapia "multimodal" combinando biológicos duales o biológicos y moléculas pequeñas para pacientes pediátricos refractarios, expandiendo las opciones de tratamiento para aquellos con enfermedad de difícil control.
Objetivos del tratamiento en niños con EII
Los objetivos de la atención en EII pediátrica son inicialmente similares a los de adultos: lograr remisión clínica a largo plazo libre de esteroides y curación mucosa para prevenir complicaciones a largo plazo relacionadas con la enfermedad. Sin embargo, los niños tienen objetivos adicionales únicos que requieren atención especial de los equipos sanitarios.
Estas prioridades adicionales incluyen optimizar el crecimiento físico, puberal y psicológico, mantener la nutrición y calidad de vida durante la escolarización y adolescencia, y consideración cuidadosa de las potenciales toxicidades del tratamiento dado los periodos extendidos que los niños estarán con medicación. Esto es especialmente importante ya que nuestra población de pacientes al inicio de la enfermedad continúa rejuveneciéndose y los tratamientos volviéndose más complejos.
Dadas estas necesidades complejas, se reconoce cada vez más que los niños con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) deben ser tratados en centros especializados multidisciplinares con acceso a médicos, enfermeras especializadas, dietistas-nutricionistas y profesionales de salud mental con experiencia en EII. Este enfoque de equipo ayuda a garantizar que los niños y sus familias puedan acceder a la atención de mayor calidad para su EII durante la infancia y la adolescencia.
Información de la fuente
Título del artículo original: Actualizaciones en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica
Autor: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Afiliaciones del autor: SickKids Inflammatory Bowel Disease Centre, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; Universidad de Toronto
Publicación: Volumen 2, Número 1, Primavera 2024
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y mantiene todos los hallazgos significativos, estadísticas e información clínica de la publicación científica original.
