Esta revisión examina cómo la inmunoterapia, especialmente los inhibidores de puntos de control, está transformando el tratamiento del cáncer de mama. Los hallazgos clave muestran que añadir pembrolizumab a la quimioterapia mejora significativamente los resultados en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN)—aumentando las tasas de respuesta patológica completa del 51% al 65% en casos en estadios iniciales y prolongando la supervivencia en casos avanzados con positividad para PD-L1 (23 frente a 16 meses de supervivencia global). Para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos (RH+), las combinaciones con inmunoterapia incrementaron las tasas de respuesta, aunque con beneficios variables. Biomarcadores como el estado de PD-L1 son cruciales para predecir el éxito del tratamiento, aunque la investigación continúa afinando la selección de pacientes.

Inmunoterapia para el cáncer de mama: Tratamientos actuales y direcciones futuras

Tabla de contenidos

• Introducción
• Cómo funciona la inmunoterapia
• Panorama actual de la inmunoterapia
• Cáncer de mama triple negativo (CMTN): una visión general
• Inmunoterapia en CMTN en estadio inicial
• Inmunoterapia tras cirugía y quimioterapia
• Inmunoterapia para CMTN avanzado
• Inmunoterapia en cáncer de mama RH-positivo, HER2-negativo
• Métodos del estudio: cómo se realizó la investigación
• Hallazgos clave: resumen de resultados
• Implicaciones clínicas: qué significa para los pacientes
• Limitaciones de la investigación
• Recomendaciones para pacientes

Introducción

El cáncer de mama sigue siendo uno de los cánceres más comunes a nivel mundial y la segunda causa principal de muertes por cáncer en EE. UU. A pesar de los avances en el tratamiento, persisten la recurrencia y respuestas variables. El cáncer de mama se clasifica en subtipos: con receptores hormonales positivos (RH+), HER2-positivo y cáncer de mama triple negativo (CMTN), que carece de receptores de estrógeno, progesterona y HER2. El CMTN es particularmente agresivo, representando el 15-20% de los casos, con tasas de supervivencia más bajas (64% de supervivencia a 5 años para estadios I-III). Tradicionalmente considerado "inmunológicamente frío" (menos sensible a tratamientos inmunitarios), ensayos clínicos recientes muestran que la inmunoterapia—especialmente los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs, por sus siglas en inglés)—puede ayudar significativamente a ciertos pacientes. Pembrolizumab está ahora aprobado por la FDA para CMTN tanto en estadios iniciales como avanzados cuando se combina con quimioterapia. Esta revisión explora cómo funciona la inmunoterapia, qué pacientes se benefician más y el papel de biomarcadores como PD-L1 en guiar el tratamiento.

Cómo funciona la inmunoterapia

La inmunoterapia ayuda a su sistema inmunitario a reconocer y destruir células cancerosas. Los principales tipos utilizados en cáncer de mama son los inhibidores de puntos de control (como los inhibidores de PD-1/PD-L1) y los anticuerpos dirigidos a HER2. Las células cancerosas a menudo evaden la detección explotando proteínas de "punto de control" (PD-1/PD-L1), que actúan como "frenos" en las células inmunitarias. Cuando PD-L1 en células cancerosas se une a PD-1 en linfocitos T (un tipo de célula inmunitaria), los desactiva. Los inhibidores de puntos de control bloquean esta unión, "liberando los frenos" para que los linfocitos T puedan atacar los tumores. Por ejemplo, pembrolizumab bloquea PD-1, mientras que atezolizumab bloquea PD-L1. Combinar inmunoterapia con quimioterapia potencia este efecto: la quimio mata células cancerosas, liberando proteínas tumorales que alertan al sistema inmunitario, mientras la inmunoterapia activa linfocitos T para atacar células cancerosas remanentes. Sin embargo, esta activación inmunitaria puede causar efectos secundarios como reacciones autoinmunes (p. ej., problemas tiroideos o erupciones), que ocurren en el 7-23% de pacientes en ensayos.

Panorama actual de la inmunoterapia

Existen tres categorías de inhibidores de puntos de control: inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) e inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab). Solo pembrolizumab está actualmente aprobado por la FDA para cáncer de mama (específicamente CMTN) después de que atezolizumab fuera retirado debido a resultados de ensayos. No todos los pacientes responden igual—alrededor del 40-60% de pacientes con CMTN se benefician, dependiendo de biomarcadores. La investigación se centra en mejorar la selección de pacientes y expandir el uso de inmunoterapia a otros subtipos.

Cáncer de mama triple negativo (CMTN): una visión general

El CMTN es agresivo, con opciones de tratamiento limitadas ya que no responde a terapias hormonales. Representa el 15-20% de los cánceres de mama y tiene mayores tasas de recurrencia (30-35% dentro de 3 años para estadio II/III). La inmunoterapia funciona mejor en CMTN que en otros subtipos debido a su mayor carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés)—más mutaciones genéticas hacen los tumores más visibles al sistema inmunitario. Pembrolizumab combinado con quimio es ahora estándar para CMTN en estadio inicial de alto riesgo y CMTN avanzado PD-L1-positivo. Ensayos clave muestran que la inmunoterapia es más efectiva temprano en la enfermedad, antes de que el sistema inmunitario se debilite por progresión del cáncer o tratamientos previos.

Inmunoterapia en CMTN en estadio inicial

Para CMTN en estadio inicial (estadios II-III), añadir pembrolizumab a quimioterapia antes de cirugía (terapia neoadyuvante) mejora significativamente los resultados. En el ensayo KEYNOTE-522 (1.174 pacientes), aquellos que recibieron pembrolizumab + quimio tuvieron una tasa de respuesta patológica completa (RPC) del 65%—significando sin cáncer detectable tras tratamiento—frente al 51% con quimio sola. Tras 5 años, 81,3% de pacientes con pembrolizumab estaban libres de cáncer frente a 72,3% sin él, reduciendo el riesgo de recurrencia en 37%. Beneficios similares aparecieron en otros ensayos:

• IMpassion031 (333 pacientes): Atezolizumab + quimio aumentó RPC a 58% vs. 41%.
• I-SPY2 (114 pacientes): Pembrolizumab + quimio logró 60% RPC vs. 20%.

Mayor RPC se correlaciona con mejor supervivencia a largo plazo. Un metaanálisis de 1.496 pacientes con CMTN confirmó que la inmunoterapia aumenta las tasas de RPC. Sin embargo, efectos secundarios relacionados con la inmunidad ocurrieron en 9-82% de pacientes (grado ≥3 en 7-23%).

Inmunoterapia tras cirugía y quimioterapia

Pacientes con cáncer residual tras quimio neoadyuvante enfrentan alto riesgo de recurrencia (57% supervivencia a 5 años vs. 90% con RPC). Inmunoterapia tras cirugía (terapia adyuvante) busca eliminar células cancerosas remanentes. En KEYNOTE-522, pembrolizumab adyuvante mejoró la supervivencia, especialmente en pacientes con enfermedad residual moderada. Sin embargo, el ensayo ALEXANDRA (atezolizumab tras quimio) no mostró beneficio—12,8% recurrencia con inmunoterapia vs. 11,4% sin. Esto sugiere que pembrolizumab es efectivo post-cirugía solo en escenarios específicos, destacando la necesidad de enfoques personalizados.

Inmunoterapia para CMTN avanzado

Para CMTN metastásico (mCMTN), la inmunoterapia prolonga la supervivencia en pacientes PD-L1-positivos. Ensayos clave incluyen:

• KEYNOTE-355 (847 pacientes): Pembrolizumab + quimio mejoró la mediana de supervivencia a 23 meses vs. 16 meses en pacientes PD-L1-positivos (CPS ≥10). La supervivencia libre de progresión (tiempo sin empeoramiento del cáncer) aumentó a 9,7 meses vs. 5,6 meses.
• IMpassion130 (943 pacientes): Atezolizumab + quimio extendió la supervivencia libre de progresión a 7,5 meses vs. 5,3 meses en pacientes PD-L1-positivos. La supervivencia global tendió a ser mayor (25,4 vs. 17,9 meses) pero no fue estadísticamente significativa.

Por el contrario, IMpassion131 (902 pacientes) no mostró beneficio con atezolizumab + paclitaxel. La respuesta depende mucho del estado de PD-L1—solo 40-50% de pacientes con CMTN avanzado son PD-L1-positivos. Efectos secundarios (grado ≥3) ocurrieron en 5-7,5% de pacientes.

Inmunoterapia en cáncer de mama RH-positivo, HER2-negativo

El cáncer de mama RH+/HER2- (65% de casos) típicamente es menos sensible a inmunoterapia debido a menor infiltración de células inmunitarias. Sin embargo, subtipos de alto riesgo (p. ej., índice Ki-67 alto) pueden beneficiarse. Ensayos recientes muestran:

• KEYNOTE-756 (1.278 pacientes): Añadir pembrolizumab a quimio neoadyuvante aumentó tasas de RPC a 24,3% vs. 15,6%. Los beneficios fueron mayores en pacientes con baja expresión de receptor de estrógeno (RE 1-9%), donde RPC saltó a 59% vs. 30,2%.
• CheckMate 7FL (521 pacientes): Nivolumab + quimio mejoró RPC a 24,5% vs. 13,8%, especialmente en pacientes PD-L1-positivos (44,3% vs. 20,2%).

Efectos secundarios grado 3-4 ocurrieron en 32-52,5% de pacientes. Aunque prometedora, la inmunoterapia aún no es estándar para cáncer de mama RH+ fuera de ensayos clínicos.

Métodos del estudio: cómo se realizó la investigación

Esta revisión analizó datos de principales ensayos clínicos fase II/III publicados hasta 2024. Ensayos como KEYNOTE-522 (CMTN inicial), KEYNOTE-355 (CMTN avanzado) y KEYNOTE-756 (cáncer de mama RH+) compararon combinaciones de inmunoterapia-fármaco frente a placebos o quimio estándar. Los estudios incluyeron 300-1.200+ pacientes, siguiendo resultados como RPC (respuesta patológica completa), supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y efectos secundarios. Biomarcadores (PD-L1, TMB) se evaluaron usando pruebas de tejido tumoral. Los resultados se validaron estadísticamente—p. ej., hazard ratios (HR) bajo 1,0 indican beneficio del tratamiento, con valores p <0,05 confirmando significación.

Hallazgos clave: resumen de resultados

• CMTN inicial: Pembrolizumab + quimio aumenta tasas de RPC en 14-40% (65% vs. 51% en KEYNOTE-522) y supervivencia libre de cáncer a 5 años en 9% (81,3% vs. 72,3%).
• CMTN avanzado: Pembrolizumab + quimio extiende supervivencia 7 meses (23 vs. 16 meses) en pacientes PD-L1-positivos.
• Cáncer de mama RH+: Inmunoterapia aumenta RPC en 8,5-10,7% pero beneficios se limitan a subgrupos de alto riesgo.
• Importancia de biomarcadores: Pacientes PD-L1-positivos (usando CPS ≥10 o linfocitos infiltrantes de tumor) responden mejor. Pacientes con CMTN con alta carga mutacional tumoral también muestran respuestas mejoradas.
• Seguridad: Efectos secundarios relacionados con inmunidad grado ≥3 ocurrieron en 5-23% de pacientes a través de ensayos.

Implicaciones clínicas: qué significa para los pacientes

Para pacientes con CMTN, pembrolizumab combinado con quimioterapia es ahora una opción estándar. Pacientes en estadio inicial con tumores de alto riesgo (estadio II/III) deberían discutir pembrolizumab neoadyuvante + quimio, que reduce riesgo de recurrencia en 37%. Pacientes con CMTN avanzado con tumores PD-L1-positivos (alrededor 40-50%) pueden vivir más con pembrolizumab + quimio de primera línea. Para pacientes RH+, la inmunoterapia emerge para casos de alto riesgo con bajos niveles de receptores hormonales o características agresivas—aunque aún no es rutinario. Todos los pacientes deberían ser testados para PD-L1 (vía biopsia) para determinar elegibilidad. Aquellos que inicien inmunoterapia necesitan monitorización por efectos secundarios autoinmunes como fatiga, erupción o problemas tiroideos.

Limitaciones de la investigación

Quedan preguntas clave sin responder: La inmunoterapia no ayuda a pacientes con CMTN PD-L1-negativo, y biomarcadores más allá de PD-L1 (como carga mutacional tumoral) necesitan validación. Beneficios en cáncer de mama RH+ son modestos y restringidos a subgrupos. Recurrencia temprana tras quimio-inmunoterapia (dentro de 6 meses) no se estudió, y datos de supervivencia a largo plazo para combinaciones más nuevas son limitados. Inmunoterapia adyuvante tras cirugía muestra resultados inconsistentes—efectiva en algunos ensayos (KEYNOTE-522) pero no otros (ALEXANDRA). Finalmente, efectos secundarios como insuficiencia suprarrenal (vista en I-SPY2) requieren manejo cuidadoso.

Recomendaciones para pacientes

1. Discuta la prueba de biomarcadores: Solicite la determinación de PD-L1 (puntuación CPS) si presenta cáncer de mama triple negativo (CMTN) o cáncer de mama HR+ de alto riesgo.
2. Considere la inmunoterapia para CMTN: Si es candidata, pembrolizumab + quimioterapia ofrece el mayor beneficio de supervivencia en CMTN en estadio inicial o avanzado con PD-L1 positivo.
3. Consulte sobre ensayos clínicos: Explore ensayos para CMTN PD-L1 negativo o enfermedad HR+—se están estudiando nuevas combinaciones (p. ej., inmunoterapia + fármacos dirigidos).
4. Vigile los efectos secundarios: Notifique inmediatamente síntomas como fatiga persistente, tos o erupción cutánea durante el tratamiento.
5. Personalice el cuidado posquirúrgico: Si persiste enfermedad residual tras terapia neoadyuvante, discuta con su oncólogo el uso de pembrolizumab.