Este innovador estudio de caso revela cómo la restauración de la función de los linfocitos T mediante trasplante de médula ósea resolvió completamente el cáncer de piel resistente al tratamiento de una paciente, causado por un virus del papiloma humano (VPH) específico. Una mujer de 34 años con 43 lesiones cutáneas diferentes relacionadas con el VPH, incluido un cáncer invasivo en la frente que había reaparecido a pesar de múltiples cirugías e inmunoterapia, experimentó la resolución completa de todos los síntomas tras el trasplante. La investigación demuestra por primera vez que ciertos virus del VPH desempeñan un papel directo en el mantenimiento del cáncer de piel, especialmente en pacientes con deficiencias inmunitarias específicas que afectan a la señalización de los linfocitos T.
Cómo la restauración de la función inmunitaria curó un cáncer de piel resistente al tratamiento
Tabla de contenidos
- Antecedentes: Comprender el cáncer de piel y el VPH
- Historia de la paciente: Un historial médico complejo
- Cómo investigaron los investigadores este caso
- Análisis detallado del cáncer de piel
- Hallazgos genéticos y del sistema inmunitario
- La estrategia terapéutica integral
- Resultados del tratamiento y recuperación inmunitaria
- Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones y consideraciones del estudio
- Información de la fuente
Antecedentes: Comprender el cáncer de piel y el VPH
Los cánceres de piel, incluido el carcinoma espinocelular cutáneo (CEC), son los cánceres más frecuentes en Estados Unidos y a nivel mundial. Aunque la mayoría de los cánceres de piel tienen buenos resultados, aproximadamente un 3-5% de los pacientes desarrollan enfermedad localmente avanzada o metastásica que puede ser potencialmente mortal. Los investigadores han comprendido bien el papel de la exposición ultravioleta (UV), el tipo de piel, la edad y el sexo en el desarrollo del cáncer de piel, pero la contribución de ciertos virus y de la vigilancia inmunitaria ha permanecido poco clara.
Anteriormente se creía que los β-papilomavirus humanos cutáneos (β-VPH) solo facilitaban el desarrollo temprano del cáncer mediante un modelo de "golpe y fuga", donde ayudan a acumular daño en el ADN inducido por UV pero luego se vuelven innecesarios para mantener el cáncer. Esto difiere de los VPH mucosos (como los que causan cáncer cervical), donde el virus impulsa directamente el desarrollo del cáncer mediante la expresión continua de oncogenes virales. El papel de la evasión inmunitaria—cómo los cánceres evitan el sistema inmunitario—en el desarrollo del cáncer de piel también ha sido incierto, aunque sabemos que los pacientes inmunodeprimidos tienen tasas más altas de cáncer de piel.
Historia de la paciente: Un historial médico complejo
La paciente del estudio era una mujer de 34 años con antecedentes de meningitis criptocócica (una infección fúngica grave que afecta al cerebro y los ojos) que desarrolló enfermedades relacionadas con el VPH progresivamente más graves. Presentaba:
- Condilomas orales (crecimientos similares a verrugas)
- Lesiones verrugosas difusas (cambios cutáneos extensos similares a verrugas)
- Múltiples CEC cutáneos recurrentes en piel expuesta al sol
- 43 lesiones o zonas afectadas diferentes confirmadas por biopsia
Su susceptibilidad a infecciones y cánceres de piel se atribuyó inicialmente a una inmunodeficiencia combinada y sensibilidad a la radiación causada por deficiencia de ZAP70 y variantes bialélicas de RNF168. Se creía que el defecto en la reparación del ADN mediada por UV causado por las mutaciones de RNF168 en las células cutáneas aumentaba sustancialmente los riesgos y reducía los beneficios del trasplante de células hematopoyéticas (TCH, también conocido como trasplante de médula ósea).
El desarrollo de un CEC cutáneo invasivo recurrente en su frente que resistió múltiples ciclos de resección quirúrgica agresiva e inmunoterapia con inhibidores de puntos de control motivó su derivación a los Institutos Nacionales de la Salud para evaluación y tratamiento avanzados.
Cómo investigaron los investigadores este caso
La paciente proporcionó consentimiento informado por escrito para su inclusión en tres estudios clínicos y fue evaluada en el Centro Clínico de los NIH. Los investigadores utilizaron múltiples técnicas avanzadas para comprender su diagnóstico:
- Análisis por citometría de flujo para inmunofenotipado de células T
- Análisis funcional de la activación y proliferación de células T
- Análisis de las respuestas de células T específicas para VPH
- Evaluación de las capacidades de reparación del ADN
- Análisis por Western blot de la señalización de ZAP70
- Análisis histológico y molecular del CEC cutáneo
- Genotipado del VPH e identificación de variantes somáticas en genes relevantes para el cáncer
Todos los métodos experimentales y protocolos clínicos fueron aprobados por la junta de revisión institucional de los NIH para garantizar estándares éticos de investigación.
Análisis detallado del cáncer de piel
El CEC de la frente mostró características preocupantes que indicaban alto riesgo de recurrencia y diseminación:
- Tamaño grande: 5,2 cm
- Invasión profunda: 6 mm de profundidad
- Reacción estromal desmoplásica prominente (tejido fibroso denso rodeando las células cancerosas)
- Invasión perivascular y perineural (células cancerosas invadiendo vasos sanguíneos y nervios de hasta 3 mm de tamaño)
- Diferenciación moderada a pobre (células cancerosas más agresivas)
A pesar de informes previos que sugerían que los β-VPH no se expresan en CEC cutáneos avanzados, la secuenciación de ARN reveló niveles altos de transcripción de VPH19—una variante β1-VPH asociada con cánceres cutáneos. El análisis mostró:
- Dos uniones internas dentro del genoma del VPH19 que sugieren ADN viral recombinado
- Cinco uniones virus-huésped en cuatro cromosomas que indican múltiples eventos de integración
- Transcripción activa de productos del VPH19 en el CEC
La secuenciación de ADN no identificó mutaciones conductoras somáticas comúnmente asociadas con CEC cutáneo (genes TP53, NOTCH1/2 o CDKN2A) ni inestabilidad de microsatélites. La carga mutacional del tumor fue de solo 5,7 mutaciones por megabase—muy por debajo del promedio de 50 mutaciones por megabase típicamente visto en CEC cutáneo.
El análisis de firmas mutacionales mostró solo firmas modestas de exposición ultravioleta (26% comparado con 77% de promedio en CEC cutáneo esporádico), junto con firmas de envejecimiento, agentes alquilantes (25%), y aproximadamente 50% de patrones mutacionales desconocidos.
Hallazgos genéticos y del sistema inmunitario
La secuenciación completa del exoma confirmó una variante missense homocigota de RNF168 (p.D103N) que se había propuesto previamente para conferir hipersensibilidad a la radiación. Sin embargo, esta variante tenía una frecuencia elevada del alelo menor (0,14) en la población americana mestiza y se predijo que sería benigna en modelos computacionales.
Las pruebas funcionales mostraron una respuesta normal de reparación del ADN a roturas de doble cadena tras irradiación, con cinética normal de fosforilación-desfosforilación de proteínas y niveles de apoptosis y muerte celular dentro de límites de referencia—apoyando la falta de sensibilidad genética a la radiación.
El hallazgo crítico fueron variantes missense heterocigotas compuestas de ZAP70 (c.733G→A, p.G245R; y c.1505C→T, p.P502L) que alteran residuos altamente conservados en el dominio carboxiterminal-SH2 y el dominio quinasa de ZAP70. Se predijo que estas variantes serían perjudiciales y segregaron con el fenotipo de la enfermedad en la familia.
ZAP70 es crucial para la señalización del receptor de células T (TCR). Cuando las células T encuentran su diana específica, ocurre transducción de señales mediante un proceso complejo que involucra múltiples proteínas. Las células T CD4 y CD8 de la paciente mostraron:
- Niveles reducidos de ZAP70 fosforilada tras estimulación del TCR
- Mínima fosforilación descendente de PLC-γ1 y ERK (moléculas de señalización clave)
- Deterioro profundo de la activación y proliferación de células T en respuesta a la estimulación
- Respuesta mínima a pools de péptidos E6 de β1-VPH19
La estrategia terapéutica integral
Tras descartar hipersensibilidad ultravioleta subyacente, los investigadores atribuyeron un papel causal al defecto del TCR mediado por ZAP70 para las enfermedades mucocutáneas recurrentes relacionadas con VPH, incluido el CEC cutáneo relacionado con β1-VPH19.
Dado que este CEC cutáneo invasivo, irresecable, de alto riesgo con integración genómica de β1-VPH19 era resistente a tratamientos estándar debido al defecto subyacente de señalización del TCR, se desarrolló un plan de tratamiento integral tras descartar metástasis a distancia por tomografía por emisión de positrones.
El enfoque terapéutico incluyó:
- Terapia combinada con cetuximab, 5-fluorouracilo y cisplatino
- Profilaxis de CEC cutáneo con capecitabina y nicotinamida
- Trasplante de células hematopoyéticas haploidéntico (TCH) de un donante silvestre para ZAP70 para tratar definitivamente la inmunodeficiencia subyacente
Resultados del tratamiento y recuperación inmunitaria
La paciente no experimentó complicaciones clínicas durante todo el tratamiento. Se logró una resolución estable de todas las enfermedades cutáneas relacionadas con VPH tras el TCH y se mantuvo hasta el seguimiento más reciente a los 35 meses después del trasplante.
Tras el injerto del donante haploidéntico silvestre para ZAP70:
- La función e integridad de la señalización del TCR se restauró completamente
- La activación y proliferación de células T se normalizó
- Ocurrió una expansión robusta de células T específicas para VPH19
- Los patrones de expresión génica en células T CD4 y CD8 en reposo y estimuladas por TCR se volvieron similares a los observados en controles sanos
La resolución completa incluyó todas las lesiones cutáneas faciales, verruga vulgar y verrugas planas en la pierna y mano izquierdas, y el CEC cutáneo invasivo recurrente que previamente había resistido múltiples tratamientos.
Qué significa esto para los pacientes
Este caso demuestra que los β-VPH pueden desempeñar un papel oncogénico directo en el mantenimiento del CEC cutáneo, no solo como facilitadores tempranos como se creía anteriormente. La investigación muestra que:
- Ciertas inmunodeficiencias (específicamente defectos de ZAP70 que afectan la señalización del TCR) pueden crear entornos permisivos para cánceres impulsados por VPH
- La evaluación genética e immunológica integral puede identificar causas subyacentes tratables de cánceres resistentes al tratamiento
- Restaurar la función inmunitaria adecuada mediante TCH puede resolver incluso enfermedades relacionadas con VPH avanzadas y resistentes al tratamiento
- La vacunación contra VPH y las terapias basadas en inmunidad pueden tener aplicaciones más amplias de lo reconocido previamente
Para pacientes con cánceres de piel recurrentes o resistentes al tratamiento, particularmente aquellos con otros problemas relacionados con la inmunidad, esta investigación sugiere que una evaluación inmunitaria integral podría revelar condiciones subyacentes tratables. El éxito de este enfoque destaca la importancia de considerar el entorno inmunitario en el tratamiento del cáncer y el potencial de enfoques inmunoterapéuticos incluso en casos avanzados.
Limitaciones y consideraciones del estudio
Aunque este caso proporciona perspectivas innovadoras, se deben considerar varias limitaciones:
- Este es un estudio de caso único, y los resultados pueden no aplicarse a todos los pacientes con condiciones similares
- Las mutaciones genéticas específicas en esta paciente son raras, y la mayoría de los pacientes con cáncer de piel no tendrán esta inmunodeficiencia exacta
- El trasplante de células hematopoyéticas conlleva riesgos significativos y no es apropiado para todos los pacientes
- Los resultados a largo plazo más allá de 35 meses todavía se están monitorizando
- El enfoque requiere centros médicos altamente especializados con experiencia tanto en immunología como en oncología
Se necesita más investigación para comprender cuán comunes son mecanismos similares en otros pacientes con cánceres de piel resistentes al tratamiento y si inmunoterapias menos invasivas podrían lograr resultados similares en pacientes con diferentes tipos de inmunodeficiencias.
Información de la fuente
Título del artículo original: Resolución de carcinoma espinocelular mediante restauración de la señalización del receptor de células T
Autores: Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco
Publicación: New England Journal of Medicine, 2025;393:469-78
DOI: 10.1056/NEJMoa2502114
Financiación: National Institutes of Health
Este artículo dirigido a pacientes se basa en una investigación revisada por pares publicada originalmente en el New England Journal of Medicine. Conserva todos los hallazgos significativos, puntos de datos y detalles clínicos del estudio original, al tiempo que hace la información accesible para pacientes y cuidadores.