Esta revisión exhaustiva de la investigación médica demuestra que alcanzar niveles extremadamente bajos de colesterol LDL —tan bajos como 15-20 mg/dL— no solo es seguro, sino que reduce significativamente el riesgo cardiovascular más allá de los objetivos de tratamiento actuales. Múltiples estudios amplios que incluyen a más de 100.000 pacientes demuestran que reducir el LDL a estos niveles sin precedentes disminuye los infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares y las muertes cardiovasculares en un 20-65% sin aumentar los efectos secundarios graves. El desarrollo de nuevos medicamentos como los inhibidores de PCSK9 y el inclisiran hace que ahora estos niveles ultrabajos sean alcanzables para pacientes con alto riesgo cardiovascular.

¿Cuán bajo puede llegar el colesterol LDL? Seguridad y beneficios de niveles extremadamente bajos

Tabla de contenidos

• Introducción: Por qué importa el colesterol LDL
• Metabolismo del LDL y aterosclerosis: conceptos básicos
• Medicamentos comunes para reducir el LDL
• Perspectiva histórica sobre el LDL bajo
• Qué define el LDL bajo y extremadamente bajo
• Por qué ahora es posible alcanzar LDL extremadamente bajo
• Resultados de estudios: resultados prometedores con LDL extremadamente bajo
• Abordando preocupaciones de seguridad
• Direcciones futuras e investigación en curso
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones para pacientes
• Información de la fuente

Introducción: Por qué importa el colesterol LDL

El colesterol alto, particularmente el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) elevado, ha sido reconocido desde hace tiempo como un factor de riesgo mayor para cardiopatía. La enfermedad arterial coronaria sigue siendo la principal causa de muerte en Estados Unidos, responsable de aproximadamente 400.000 muertes cada año, con fuertes vínculos con niveles altos de colesterol.

Alrededor de 73,5 millones de adultos estadounidenses tienen colesterol LDL elevado. Las guías actuales recomiendan un objetivo de LDL de 70 mg/dL para personas con mayor riesgo cardiovascular. Sin embargo, incluso cuando los pacientes alcanzan este objetivo con terapia de estatinas de alta intensidad, persiste un riesgo cardiovascular significativo —lo que los médicos llaman "riesgo residual".

Intentos previos de reducir aún más los niveles de LDL con monoterapia de estatinas se vieron limitados por el aumento de efectos secundarios a dosis más altas. Con los nuevos avances en medicina clínica, particularmente los inhibidores de PCSK9, ahora es posible alcanzar niveles de LDL tan bajos como 15 mg/dL, planteando preguntas importantes sobre cuán bajo debemos aspirar para una protección cardíaca óptima.

Metabolismo del LDL y aterosclerosis: conceptos básicos

El colesterol LDL es el marcador individual más importante de aterosclerosis (acumulación de placa en las arterias). Un metabolismo del LDL alterado conduce a enfermedad arterial coronaria que puede ser fatal, especialmente en pacientes con diabetes.

El desarrollo de aterosclerosis es un proceso complejo donde el LDL juega un papel central. El LDL causa daño endotelial (daño al revestimiento interno de los vasos sanguíneos) que ayuda a la progresión y formación de estrías grasas. La aterosclerosis afecta principalmente a arterias de tamaño mediano y grande y se caracteriza por músculos lisos modificados, células espumosas, células endoteliales, glóbulos blancos y acumulación lipídica.

La investigación ha revelado que la inflamación relacionada con lípidos podría ser un mediador fundamental para la aterosclerosis. Los sitios más probables para la formación de placa son regiones que experimentan bajo estrés endotelial en lugar de áreas con alto estrés. A medida que las placas crecen hacia la luz arterial, experimentan un estrés cada vez mayor a medida que la abertura se estrecha, contribuyendo finalmente a la desestabilización de la placa.

Medicamentos comunes para reducir el LDL

Varias clases de medicamentos ayudan a reducir el colesterol LDL:

• Estatinas: Estos medicamentos inhiben la enzima HMG-CoA reductasa, la enzima controladora de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas reducen el LDL-C y los triglicéridos mientras aumentan ligeramente el HDL. Son el estándar de cuidado para el tratamiento de la dislipidemia, aunque pueden causar daño hepático, dolor muscular y aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2.
• Ezetimiba: Este medicamento previene la absorción de ácido biliar en el intestino delgado, reduce el LDL, aumenta ligeramente el HDL y, en menor medida, reduce los triglicéridos. La ezetimiba puede causar mialgia (dolor muscular) y dolor abdominal.
• Inhibidores de PCSK9: La proproteína convertasa subtilisina/kesina tipo 9 (PCSK9) causa degradación de los receptores de LDL en el hígado. Alirocumab y evolocumab son dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9, que previenen la degradación de los receptores de LDL. Los efectos secundarios pueden incluir nasofaringitis, reacciones en los lugares de inyección, síntomas similares a la gripe y dolor muscular.

Otros medicamentos como los fibratos, las resinas de unión a ácidos biliares y la niacina también se utilizan para reducir el colesterol LDL.

Perspectiva histórica sobre el LDL bajo

Individuos con condiciones genéticas como hipobetalipoproteinemia y mutación de PCSK9 han heredado protección natural contra enfermedad arterial coronaria debido a niveles naturalmente bajos de LDL y, en consecuencia, menor incidencia de aterosclerosis. Se ha informado que pacientes con deficiencia completa de PCSK9 tienen niveles de LDL-C en el rango de 15 mg/dL sin efectos adversos.

La evidencia antropológica muestra que hace casi 10.000 años, nuestros ancestros cazadores-recolectores —que consumían principalmente frutos secos, frutas, verduras y carne de animales silvestres— estaban libres de aterosclerosis con niveles promedio de colesterol de 50-75 mg/dL. Solo después de la revolución agrícola los humanos modernos se volvieron dependientes de alimentos procesados, azúcares refinados y carbohidratos.

Incluso la carne que consumimos hoy proviene de animales alimentados con granos procesados y maíz que hacen que la carne sea deficiente en ácidos grasos omega-3. En este período relativamente corto, ocurrieron cambios dietéticos masivos sin tiempo suficiente para adaptaciones genéticas que manejen el exceso de colesterol, causando que los niveles séricos promedio de colesterol aumentaran a alrededor de 220-230 mg/dL.

Qué define el LDL bajo y extremadamente bajo

Un nivel de LDL-C menor de 50 mg/dL se considera bajo, mientras que un nivel menor de 20 mg/dL se considera extremadamente bajo. Se ha encontrado que el tratamiento intensivo de reducción de lípidos detiene la progresión de la aterosclerosis en comparación con el tratamiento moderado de reducción de lípidos.

La investigación muestra que la regresión de la placa aterosclerótica ocurre en niveles de LDL por debajo de 2,5 mmol/l (aproximadamente 97 mg/dL). El ensayo GLAGOV informó que los pacientes que recibieron evolocumab sobre tratamiento basal con estatinas demostraron regresión de placa en el 64,3% de los pacientes en comparación con el 47,3% con placebo después de 76 semanas de terapia.

A pesar de las preocupaciones, los niveles extremadamente bajos de LDL no afectan el funcionamiento cerebral porque la regulación del colesterol en el cerebro es independiente del colesterol periférico. La barrera hematoencefálica es impermeable al colesterol circulatorio, lo que significa que el cerebro depende de su propia producción de colesterol en lugar del colesterol sanguíneo.

Por qué ahora es posible alcanzar LDL extremadamente bajo

La mayoría de los ensayos con estatinas mostraron una reducción promedio del riesgo relativo del 31%, lo que significa que permanece el 69% del riesgo relativo. A pesar del uso generalizado de estatinas, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares son responsables del 25% de las muertes en todo el mundo, lo que indica la necesidad de abordar el riesgo residual.

Un metanálisis de los colaboradores de Cholesterol Treatment Trialists (CTT) informó que una reducción de 1 mmol por litro en los niveles de colesterol LDL resulta en una disminución consistente del 20% al 25% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, con una disminución de la mortalidad total del 12%.

El estudio PROVE IT-TIMI observó un riesgo cardiovascular residual del 22,4% a pesar de reducir el LDL-C a 62 mg/dL. Recientemente, los inhibidores de PCSK9 han surgido como una alternativa prometedora para alcanzar niveles de LDL por debajo de los objetivos actuales. La monoterapia con estatinas regula al alza la PCSK9 en un 25-35% en promedio, junto con los receptores de LDL en los hepatocitos, lo que contrarresta los efectos beneficiosos de las estatinas. Los inhibidores de PCSK9 mitigan este efecto contrabalanceante cuando se combinan con estatinas.

Resultados de estudios: resultados prometedores con LDL extremadamente bajo

Múltiples ensayos han investigado resultados con niveles de LDL más bajos que los recomendados con resultados prometedores:

• Ensayo TNT: Mostró una reducción altamente significativa en eventos cardiovasculares mayores con niveles descendentes de LDL, con una disminución del 22% en endpoints cardiovasculares combinados y una reducción del 20% en muertes cardíacas con niveles más bajos de LDL.
• Ensayo IMPROVE-IT: 18.144 participantes con síndrome coronario agudo fueron asignados a simvastatina (40 mg) más ezetimiba (10 mg) o simvastatina (40 mg) más placebo. A los siete años, la tasa combinada de eventos cardiovasculares fue significativamente menor en el grupo de simvastatina más ezetimiba (32,7% versus 34,7%).
• Ensayo JUPITER: Comparó resultados clínicos en pacientes tratados con rosuvastatina que alcanzaron LDL-C menor de 50 mg/dL versus aquellos que no. El estudio reveló una reducción de eventos cardiovasculares mayores del 65% entre aquellos que alcanzaron LDL-C <50 mg/dL y del 44% para el resto de la cohorte.

Un estudio de 2007 encontró que las estatinas mejoraron la supervivencia no solo en pacientes que las tomaban al nivel basal, sino también en aquellos con LDL-C por debajo de 40 mg/dL, sin aumento del riesgo de enzimas hepáticas elevadas, malignidad o rabdomiólisis.

Abordando preocupaciones de seguridad

Ensayos clínicos previos habían informado increased incidencias de eventos adversos con LDL-C extremadamente bajo, incluyendo accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, demencia, depresión, hematuria (sangre en orina) y cánceres. Sin embargo, investigaciones más recientes proporcionan datos tranquilizadores:

El Dallas Heart Study (n = 12.887), un estudio poblacional durante 15 años, encontró que la mutación de PCSK9 está asociada con niveles significativamente bajos de LDL. Las personas con mutación de PCSK9 exhibieron baja incidencia de enfermedad arterial coronaria (reducción del 88% en pacientes negros y 47% en pacientes blancos) sin aumento de accidente cerebrovascular hemorrágico o cáncer.

Un metanálisis de Boekholdt et al. informó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en aquellos con niveles muy bajos de LDL en comparación con niveles moderadamente bajos. Sin embargo, el número absoluto fue bajo y el poder estadístico fue insuficiente para sacar conclusiones definitivas. El riesgo significativamente menor de eventos cerebrovasculares superó el potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico.

Un estudio de Fase 3 de Evolocumab no mostró aumento de eventos adversos a pesar de un nivel mediano de LDL de 26-36 mg/dL durante 12 semanas. El ensayo FOURIER mostró una reducción significativa de LDL desde un valor basal de 92 mg/dL a 30 mg/dL con evolocumab, con una disminución significativa de eventos cardiovasculares mayores sin aumento mayor de eventos adversos.

Direcciones futuras e investigación en curso

Aunque los niveles bajos y extremadamente bajos de LDL-C son ampliamente respaldados, persisten preocupaciones sobre sus efectos a largo plazo que necesitan mayor exploración. El misterio detrás de las ventajas y desventajas de la exposición prolongada a niveles bajos de LDL inducidos farmacológicamente necesita ser develado.

Un hallazgo común entre los ensayos de reducción de LDL fue el desfase temporal entre el inicio de la reducción de LDL y la aparición de beneficios clínicos completos respecto a la reducción del riesgo, presentando otra brecha en la comprensión del vínculo entre la reducción de LDL-C y la reducción del riesgo cardiovascular.

Reducir el LDL a niveles muy bajos con monoterapia con estatinas plantea problemas de seguridad en algunos pacientes. Aunque los inhibidores de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) han surgido como una solución, su rentabilidad sigue siendo cuestionable. Los efectos inmunógenos de los inhibidores de PCSK9, que varían desde reacciones leves en el lugar de inyección hasta anafilaxia y pérdida de eficacia del medicamento, requieren un mayor escrutinio.

La estrategia terapéutica que implica ARN pequeño interferente (siRNA, por sus siglas en inglés) dirigido a PCSK9 ha captado atención. Inclisiran, un nuevo medicamento terapéutico que inhibe PCSK9 mediante interferencia de ARN, ha mostrado resultados alentadores con una reducción media de LDL del 51% con solo un régimen de 2 dosis durante 9 meses en el ensayo de fase 2 ORION-1.

Qué Significa Esto para los Pacientes

Esta investigación indica que, para pacientes con alto riesgo cardiovascular, alcanzar niveles de LDL significativamente por debajo de los objetivos actuales puede proporcionar una protección adicional sustancial contra infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte cardiovascular. La capacidad de alcanzar de forma segura niveles de LDL tan bajos como 15-30 mg/dL representa un cambio de paradigma en el tratamiento del colesterol.

Los pacientes con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo pueden beneficiarse de discutir objetivos de LDL más agresivos con sus proveedores de atención médica. El desarrollo de nuevos medicamentos como los inhibidores de PCSK9 y tratamientos emergentes como inclisiran ofrecen nuevas opciones para pacientes que no toleran estatinas en dosis altas o que necesitan una reducción adicional de LDL.

Los datos de seguridad de múltiples estudios amplios deberían tranquilizar a los pacientes de que alcanzar niveles de LDL muy bajos no parece causar efectos secundarios significativos ni riesgos para la salud, contrariamente a preocupaciones anteriores sobre el colesterol extremadamente bajo.

Limitaciones del Estudio

Aunque la evidencia que respalda niveles extremadamente bajos de LDL es convincente, se deben reconocer varias limitaciones. La mayoría de los estudios tienen períodos de seguimiento relativamente cortos (típicamente 1-5 años), por lo que los efectos a muy largo plazo de mantener niveles de LDL por debajo de 20 mg/dL durante décadas siguen siendo desconocidos.

Muchos estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas que fabrican inhibidores de PCSK9, lo que potencialmente introduce sesgos. El coste de los medicamentos más nuevos sigue siendo prohibitivamente alto para muchos pacientes, limitando la aplicabilidad en el mundo real.

Además, la mayoría de las investigaciones se han centrado en poblaciones de alto riesgo, por lo que los beneficios del LDL extremadamente bajo en individuos de menor riesgo son menos claros. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con inhibidores de PCSK9 para mantener la reducción del riesgo.

Recomendaciones para Pacientes

Basándose en esta revisión exhaustiva de la evidencia, los pacientes deberían considerar lo siguiente:

1. Discuta su riesgo cardiovascular personal con su proveedor de atención médica para determinar si objetivos de LDL más agresivos son apropiados para usted
2. Si tiene enfermedad cardíaca establecida o riesgo muy alto, pregunte sobre terapia combinada que incluya estatinas y agentes más nuevos
3. No dude en discutir los efectos secundarios de los medicamentos para el colesterol—pueden estar disponibles nuevas opciones si no tolera las estatinas tradicionales
4. Recuerde que las modificaciones del estilo de vida, incluida la dieta, el ejercicio y dejar de fumar, siguen siendo fundamentales para la salud cardiovascular independientemente del uso de medicamentos
5. Manténgase informado sobre los nuevos avances en el tratamiento del colesterol, ya que este es un campo en rápida evolución

Los pacientes deben trabajar estrechamente con su equipo de atención médica para individualizar el tratamiento según su perfil de riesgo específico, tolerancia a los medicamentos y preferencias personales.

Información de la Fuente

Título del Artículo Original: Seguridad y Eficacia de Niveles Extremadamente Bajos de LDL-Colesterol y Sus Perspectivas en el Tratamiento de la Hiperlipidemia

Autores: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, y Raktim K. Ghosh

Publicación: Journal of Lipids, Volumen 2018, Artículo ID 8598054, 8 páginas

Nota: Este artículo adaptado para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende representar fielmente el contenido científico original haciéndolo accesible para pacientes formados.