Esta revisión exhaustiva examina cómo las estatinas—medicamentos hipocolesterolemiantes comunes—pueden ayudar a prevenir y tratar el cáncer de cabeza y cuello. Las investigaciones muestran que las estatinas pueden potenciar la eficacia de la radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia, al tiempo que reducen potencialmente los efectos secundarios del tratamiento. Los beneficios parecen actuar mediante múltiples mecanismos, incluyendo la reducción del colesterol, efectos antiinflamatorios y la interrupción de las vías de señalización de las células cancerosas. Aunque son prometedores, se necesitan más estudios clínicos para confirmar estos efectos en pacientes oncológicos a los que se prescriben estatinas específicamente.

Cómo los medicamentos para el colesterol (estatinas) pueden ayudar a prevenir y tratar el cáncer de cabeza y cuello

Tabla de contenidos

• Introducción: Comprender el cáncer de cabeza y cuello y las estatinas
• Efectos dependientes del colesterol de las estatinas sobre el cáncer
• Efectos no relacionados con el colesterol de las estatinas sobre las células cancerosas
• Efectos protectores de las estatinas contra el cáncer
• Evidencia clínica de las estatinas en el tratamiento del cáncer
• Limitaciones y consideraciones
• Qué significa esto para los pacientes
• Información de la fuente

Introducción: Comprender el cáncer de cabeza y cuello y las estatinas

El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) es un grave problema de salud global que representa más de medio millón de nuevos diagnósticos anuales en todo el mundo. Este tipo de cáncer suele manifestarse como carcinoma de células escamosas (un tipo de cáncer de piel) que se origina en el tracto digestivo y respiratorio superior. Los principales factores de riesgo incluyen el consumo de tabaco y alcohol, la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y ciertos riesgos laborales y ambientales.

Las opciones de tratamiento actuales incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y terapias dirigidas. Desafortunadamente, estos tratamientos suelen causar efectos secundarios significativos que impactan en la calidad de vida, y muchos pacientes son diagnosticados en estadios avanzados o experimentan recidiva tumoral tras el tratamiento inicial. Existe una necesidad crítica de tratamientos más eficaces que puedan integrarse en los regímenes actuales sin aumentar los efectos adversos.

Las estatinas, que son medicamentos comúnmente prescritos para reducir el colesterol y el riesgo cardiovascular, pueden representar una oportunidad prometedora. Estos fármacos actúan inhibiendo una enzima llamada HMG-CoA reductasa, que juega un papel clave en la producción de colesterol. Curiosamente, los estudios poblacionales han encontrado que los pacientes que toman estatinas incidentalmente (para el control del colesterol) suelen mostrar menores tasas de cáncer y mejores resultados cuando desarrollan cáncer.

Este artículo explora la evidencia científica sobre cómo las estatinas podrían ayudar específicamente a prevenir y tratar el cáncer de cabeza y cuello. La investigación sugiere que las estatinas lipófilas (aquellas que se disuelven en grasa) como la simvastatina, lovastatina y atorvastatina pueden ser particularmente efectivas porque pueden alcanzar las células cancerosas en todo el cuerpo más fácilmente que las estatinas hidrosolubles.

Efectos dependientes del colesterol de las estatinas sobre el cáncer

Las estatinas actúan principalmente reduciendo la producción de colesterol, pero esto tiene múltiples efectos descendentes sobre las células cancerosas. El colesterol no solo afecta a la salud cardiaca—desempeña roles vitales en el mantenimiento de la estructura de la membrana celular, la creación de hormonas esteroideas, la producción de vitamina D y ácidos biliares, y la formación de estructuras membranarias especializadas llamadas balsas lipídicas y caveolas que facilitan la señalización celular.

Cuando las estatinas reducen los niveles de colesterol en las células cancerosas, alteran estas funciones esenciales de manera que pueden hacer a las células cancerosas más vulnerables al tratamiento mientras preservan las células sanas. Este impacto diferencial podría potencialmente aumentar lo que los médicos llaman el "índice terapéutico"—el equilibrio entre el tratamiento efectivo y los efectos secundarios dañinos.

Cómo afecta el colesterol a la señalización de las células cancerosas

Las áreas ricas en colesterol de las membranas celulares llamadas balsas lipídicas funcionan como centros de señalización que regulan las vías de supervivencia y muerte de las células cancerosas. Al alterar estas balsas, las estatinas pueden inhibir importantes vías de crecimiento canceroso incluyendo la vía de señalización PIK3/Akt, que se ha demostrado que radiosensibiliza las células del cáncer de cabeza y cuello (las hace más sensibles al tratamiento con radiación).

Adicionalmente, el colesterol ayuda a estabilizar la PD-L1, una proteína que las células cancerosas usan para evadir el ataque del sistema inmunitario. Al reducir el colesterol, las estatinas pueden ayudar a interrumpir esta señalización de punto de control inmunitario y potencialmente mejorar la efectividad de los fármacos de inmunoterapia que se dirigen a las interacciones PD-1/PD-L1.

Papel del colesterol en la resistencia al tratamiento

El colesterol influye en múltiples vías que afectan la proliferación, supervivencia y resistencia a la terapia de las células cancerosas. Por ejemplo, un canal de cloruro activado por calcio llamado TMEM16A está comúnmente sobreexpresado en el cáncer de cabeza y cuello y se asocia con malos resultados. Este canal contribuye a la resistencia al tratamiento suprimiendo la apoptosis (muerte celular programada) y promoviendo la resistencia al cisplatino.

La investigación ha mostrado que la simvastatina deteriora la función del canal TMEM16A—probablemente mediante depleción de colesterol—y reduce la proliferación de células de carcinoma oral de células escamosas de manera dependiente de TMEM16A. Esto sugiere que las estatinas podrían servir como alternativa a inhibidores específicos de TMEM16A.

Impacto en la inflamación y respuesta inmunitaria

Las estatinas tienen efectos antiinflamatorios bien conocidos que pueden explicar parcialmente sus beneficios en el tratamiento del cáncer. La depleción de colesterol altera las estructuras membranarias en las células inmunitarias igual que en las células cancerosas, afectando cómo estas células responden a las señales inflamatorias.

Curiosamente, a pesar de las preocupaciones de que reducir el colesterol podría suprimir la función inmunitaria, estudios recientes en múltiples cánceres sugieren que las estatinas realmente mejoran las respuestas inmunitarias antitumorales y pueden potenciar la inmunoterapia. Pueden estar involucrados varios mecanismos dependientes del colesterol:

• Presentación antigénica mejorada: La reducción de colesterol puede mejorar cómo las células inmunitarias presentan antígenos cancerosos a las células efectoras
• Reducción del agotamiento de linfocitos T: El colesterol alto en el microambiente tumoral se asocia con aumento de la expresión de PD-1 y agotamiento de linfocitos T CD8+ (combatientes inmunitarios críticos)
• Activación de la inmunidad innata: La depleción de colesterol puede activar la vía cGAS/STING, que desencadena respuestas inmunitarias antitumorales

Efectos no relacionados con el colesterol de las estatinas sobre las células cancerosas

Más allá de sus efectos hipocolesterolemiantes, las estatinas ejercen múltiples efectos "pleiotrópicos" que pueden contribuir a sus beneficios anticancerígenos. Al inhibir la vía del mevalonato, las estatinas también reducen la producción de isoprenoides—moléculas que sirven como anclajes lipídicos para importantes proteínas de señalización.

Efectos antiproliferativos

Las estatinas han demostrado efectos inhibidores del crecimiento en múltiples líneas celulares tumorales humanas incluyendo glioma, neuroblastoma, y cáncer de pulmón y mama. Estos efectos parecen independientes del colesterol celular pero pueden revertirse parcialmente añadiendo moléculas de isoprenoides, indicando el papel crítico de la prenilación de proteínas (un proceso de modificación que requiere estas moléculas).

Específicamente, las estatinas inhiben la prenilación de proteínas Rho (Rho, Rac, Cdc42)—pequeñas GTPasas que regulan múltiples vías relevantes para el cáncer incluyendo la organización del citoesqueleto, expresión génica, señalización celular, progresión del ciclo celular, motilidad y supervivencia celular. Estas proteínas apoyan la iniciación, crecimiento, metástasis y resistencia a la terapia tumoral, convirtiéndolas en potenciales puntos débiles que las estatinas pueden atacar.

Efectos sobre las vías de muerte celular cancerosa

Las estatinas pueden desencadenar apoptosis (muerte celular programada) en células cancerosas mediante múltiples mecanismos. En células de cáncer de cabeza y cuello, se ha demostrado que las estatinas inducen apoptosis activando vías de respuesta al estrés y alterando la función mitocondrial. Los efectos específicos varían según el tipo de estatina y el contexto canceroso, pero múltiples estudios confirman que las estatinas pueden eliminar selectivamente células cancerosas mientras preservan células normales.

Por ejemplo, la fluvastatina ha demostrado efectos proapoptóticos en células de cáncer de páncreas, mientras que la simvastatina y atorvastatina han mostrado efectos similares en varios otros tipos de cáncer. Esta toxicidad selectiva hacia las células cancerosas hace a las estatinas particularmente atractivas como agentes anticancerígenos potenciales.

Impacto en la plasticidad celular y microambiente tumoral

La plasticidad celular—como la transición epitelio-mesénquima (TEM) donde las células se vuelven más móviles e invasivas—contribuye significativamente a la malignidad del cáncer al ayudar a las células a adaptarse al estrés, invadir localmente y diseminarse a sitios distantes. Las estatinas parecen suprimir esta plasticidad mediante múltiples mecanismos.

La fluvastatina suprime el potencial metastásico en células de cáncer de páncreas de manera dependiente de la dosis, acompañado por cambios significativos en la morfología celular. Se han observado patrones similares en células de cáncer de próstata tratadas con rosuvastatina. Estos efectos probablemente involucran la inhibición de Akt (una proteína de señalización clave) y la prevención de la prenilación de GTPasas Rho, ambas que juegan roles críticos en la regulación de la forma celular, adhesión y transición a estados más agresivos.

El microambiente tumoral, incluyendo el metabolismo y la señalización inflamatoria, influye significativamente en la plasticidad celular y TEM. Las estatinas afectan el microambiente tumoral de maneras que pueden impactar la resistencia tumoral, recidiva y metástasis. Por ejemplo, combinar celecoxib (un fármaco antiinflamatorio) con simvastatina reduce significativamente la proliferación del cáncer de cabeza y cuello.

Efectos protectores de las estatinas contra el cáncer

En cuanto a la prevención del cáncer, múltiples estudios han sugerido que el uso prolongado de estatinas puede reducir el riesgo de varios cánceres, incluyendo el cáncer de cabeza y cuello. Sin embargo, la evidencia no es completamente consistente, y un reciente estudio de casos y controles encontró que la exposición previa a estatinas en pacientes con cáncer de cabeza y cuello no se asoció con menor riesgo de cáncer.

Los metaanálisis han revelado que el uso de estatinas puede contribuir a reducir la incidencia de cánceres específicos como el carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado), aunque revisiones generales que examinan múltiples tipos de cáncer han identificado evidencia global débil para efectos preventivos entre tipos de cáncer. Los efectos protectores parecen más consistentes para cánceres gastrointestinales y pueden ser específicos del tipo de estatina.

Donde las estatinas muestran beneficio más claro es en la protección de tejidos normales durante el tratamiento del cáncer. Este efecto protector es particularmente valioso en el cáncer de cabeza y cuello, donde los tratamientos suelen causar daño significativo a los tejidos sanos circundantes, conduciendo a complicaciones como mucositis (llagas bucales dolorosas), xerostomía (boca seca), disfagia (dificultades para tragar) y fibrosis tisular (cicatrización).

La investigación sugiere que las estatinas pueden proteger los tejidos normales mediante múltiples mecanismos incluyendo reducir la inflamación, estrés oxidativo y fibrosis mientras promueven la reparación tisular. Este efecto protector podría potencialmente permitir un tratamiento oncológico más intensivo o mejorar la calidad de vida durante y después del tratamiento.

Evidencia clínica de las estatinas en el tratamiento del cáncer

Múltiples estudios clínicos han investigado la relación entre el uso de estatinas y los resultados oncológicos. Los estudios retrospectivos de pacientes con cáncer de cabeza y cuello a menudo reportan mejores resultados para aquellos que toman estatinas incidentalmente, aunque estos hallazgos necesitan confirmación en ensayos prospectivos específicamente diseñados para probar las estatinas como terapia anticancerígena.

En el caso específico del cáncer de cabeza y cuello, los estudios sugieren que el uso de estatinas podría asociarse con:

• Mejor respuesta a la radioterapia
• Mayores tasas de supervivencia global
• Reducción del riesgo de recidiva
• Menores tasas de metástasis

Los beneficios parecen más pronunciados con las estatinas lipófilas (simvastatina, lovastatina, atorvastatina) que con las hidrófilas (pravastatina, rosuvastatina), probablemente porque las estatinas lipófilas pueden penetrar más fácilmente en las células de todo el organismo en lugar de concentrarse principalmente en el hígado.

Las estatinas también muestran potencial en combinación con otros tratamientos. Los estudios preclínicos sugieren que podrían potenciar la eficacia de la quimioterapia, la radioterapia, los fármacos dirigidos y la inmunoterapia. Por ejemplo, la combinación de estatinas con quimioterapia basada en cisplatino podría crear un microambiente tumoral más favorable para la inmunoterapia en el cáncer de cabeza y cuello.

A pesar de estos hallazgos prometedores, los investigadores enfatizan que se necesitan ensayos clínicos prospectivos específicamente diseñados para evaluar las estatinas como parte de los regímenes de tratamiento oncológico, en lugar de depender únicamente de observaciones de pacientes que toman estatinas por otras razones.

Limitaciones y consideraciones

Aunque la evidencia sobre las estatinas en la prevención y el tratamiento del cáncer es prometedora, deben reconocerse varias limitaciones y consideraciones importantes:

En primer lugar, gran parte de la evidencia proviene de estudios de laboratorio o análisis retrospectivos de pacientes que tomaban estatinas para el control del colesterol en lugar de para el tratamiento oncológico. Estos pacientes pueden diferir en aspectos importantes de los no usuarios de estatinas, lo que potencialmente crea factores de confusión en los resultados.

En segundo lugar, se desconoce la dosis óptima, el momento y la duración del tratamiento con estatinas para obtener beneficios oncológicos. Las dosis necesarias para los efectos antitumorales podrían diferir de las utilizadas para el control del colesterol, y el momento relativo a otros tratamientos oncológicos podría ser crítico.

En tercer lugar, diferentes estatinas tienen propiedades distintas—especialmente en cuanto a su lipofilicidad (solubilidad en grasas) versus hidrofilicidad (solubilidad en agua)—lo que afecta su distribución corporal y potencialmente su eficacia antitumoral. Según la evidencia actual, las estatinas lipófilas parecen más prometedoras para el tratamiento del cáncer.

En cuarto lugar, podrían existir interacciones potenciales entre las estatinas y otros tratamientos oncológicos que requieren consideración cuidadosa. Por ejemplo, algunos efectos de las estatinas sobre la vía del mevalonato podrían teóricamente contrarrestar ciertas terapias dirigidas, aunque esto sigue siendo en gran medida especulativo.

Finalmente, aunque generalmente son seguras, las estatinas presentan efectos secundarios que deben considerarse, particularmente síntomas musculares y alteraciones de las enzimas hepáticas. Estos riesgos deberían sopesarse cuidadosamente frente a los beneficios potenciales en pacientes oncológicos, muchos de los cuales ya enfrentan múltiples efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

Qué significa esto para los pacientes

Según la evidencia actual, esto es lo que los pacientes deberían saber sobre las estatinas y el cáncer de cabeza y cuello:

1. No inicie la toma de estatinas específicamente para la prevención o tratamiento del cáncer sin supervisión médica. Aunque la investigación es prometedora, las estatinas actualmente no están aprobadas para el tratamiento oncológico, y la automedicación podría ser peligrosa.
2. Si ya toma estatinas para el control del colesterol, continúe según lo prescrito. Su medicación podría proporcionar beneficios adicionales más allá de la protección cardiovascular, aunque esto no debería cambiar cómo las toma.
3. Consulte sobre las estatinas con su oncólogo si padece cáncer de cabeza y cuello. Especialmente si tiene colesterol alto o factores de riesgo cardiovascular, podría ser apropiado considerar el tratamiento con estatinas, pero esta decisión debería involucrar tanto a su oncólogo como a su médico de atención primaria.
4. Esté al tanto de los ensayos clínicos en curso. Los investigadores están estudiando activamente las estatinas en el tratamiento del cáncer, y la participación en un ensayo clínico podría ser una opción para algunos pacientes.
5. Enfóquese en estrategias de prevención probadas. Aunque las estatinas podrían ofrecer cierta protección, las formas más efectivas de reducir el riesgo de cáncer de cabeza y cuello siguen siendo evitar el tabaco, limitar el alcohol, vacunarse contra el VPH y practicar una buena higiene bucal.

Para los pacientes en tratamiento por cáncer de cabeza y cuello, los posibles efectos protectores de las estatinas sobre los tejidos sanos son particularmente interesantes. Si futuras investigaciones confirman que las estatinas pueden reducir efectos secundarios del tratamiento como la mucositis, la xerostomía y la fibrosis sin comprometer la eficacia del tratamiento oncológico, esto podría mejorar significativamente la calidad de vida durante y después del tratamiento.

Información de la fuente

Título del artículo original: Statins in Cancer Prevention and Therapy

Autores: Natalia Ricco y Stephen J. Kron

Afiliación: Universitat Internacional de Catalunya, Barcelona, España y The University of Chicago, Chicago, IL, USA

Publicación: Cancers 2023, 15(15), 3948

Nota: Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares y pretende hacer accesible la información científica compleja a pacientes formados. No sustituye el consejo médico profesional.