Esta revisión exhaustiva revela cómo las células madre envejecidas pueden transformarse en células precancerosas que eventualmente pueden derivar en cáncer, especialmente en neoplasias hematológicas como la leucemia. Los investigadores descubrieron que mutaciones específicas en las células madre sanguíneas generan "células madre precancerosas" que evaden el sistema inmunitario y resisten la muerte celular, acelerando la inflamación esta peligrosa transformación. El estudio identifica alteraciones genéticas clave y procesos inflamatorios que impulsan el desarrollo del cáncer, ofreciendo posibles estrategias para una interceptación temprana antes de que surja un cáncer en toda regla.
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Cómo el envejecimiento de las células madre puede conducir al desarrollo de cáncer
Tabla de contenidos
- Introducción: El misterio de las células madre y el cáncer
- Comprender las células madre y su función en el organismo
- Cómo se desarrollan y evolucionan las células madre precancerosas
- Mecanismos específicos en neoplasias hematológicas y leucemias
- La secuencia de cambios genéticos en el desarrollo del cáncer
- Cómo la inflamación y el envejecimiento aceleran el riesgo de cáncer
- Implicaciones para la prevención y el tratamiento del cáncer
- Lo que aún desconocemos sobre este proceso
- Recomendaciones para pacientes e investigación futura
- Información de la fuente
Introducción: El misterio de las células madre y el cáncer
Las células madre representan uno de los aspectos más fascinantes y misteriosos de la biología humana. Como la antigua cuestión filosófica sobre la existencia misma, las células madre pueden permanecer inactivas durante toda la vida de una persona sin llegar a cumplir su potencial, o pueden diferenciarse en otros tipos celulares y dejar de ser células madre por completo.
La propiedad más singular de las células madre es su capacidad para dividirse sin diferenciarse, un proceso denominado autorrenovación. Esto les permite generar continuamente todas las células de un tejido manteniendo un pool de células madre. Sin embargo, cuando este proceso de autorrenovación se desregula durante el envejecimiento o en respuesta a factores estresantes ambientales, puede conducir al desarrollo de cáncer.
Todas las células del organismo pueden adquirir mutaciones, pero sin capacidad de autorrenovación no pueden convertirse en el origen del cáncer. La investigación muestra que las células madre precancerosas surgen de células madre tisulares mutadas que alteran el equilibrio tisular normal, particularmente evidente en las células madre hematopoyéticas involucradas en trastornos preleucémicos de la médula ósea.
Comprender las células madre y su función en el organismo
Las células madre son las células fundamentales para todos los tejidos de nuestro organismo. Solo las células madre hematopoyéticas (CMH), o células madre formadoras de sangre, pueden regenerar la hematopoyesis de por vida en receptores de trasplante. Estas células extraordinarias representan aproximadamente 1 de cada 100.000 células de médula ósea y circulan lentamente entre la médula ósea y la sangre.
La investigación ha identificado al menos dos poblaciones principales de CMH que existen después del nacimiento: CMH equilibradas y CMH con sesgo linfocítico que dominan en la vida temprana, y CMH con sesgo mieloide que se vuelven más prevalentes en la vejez. El proceso de envejecimiento acelera el envejecimiento de las CMH mediante la adquisición de mutaciones somáticas del ADN más temprano en la vida a través de un proceso llamado hematopoyesis clonal.
Entre las divisiones celulares, las CMH pueden acumular mutaciones que causan roturas de la cadena de ADN. Cuando estas células entran en el ciclo celular, la mayoría de los sistemas de reparación del ADN se activan, produciéndose la entrada en la fase de replicación aproximadamente 30 horas después del inicio del ciclo celular. Los tipos de genes expresados en niveles más altos en CMH de ratones envejecidos suelen ser los mismos genes involucrados en el desarrollo de leucemia humana.
Cómo se desarrollan y evolucionan las células madre precancerosas
Las células madre precancerosas se desarrollan mediante un proceso complejo que involucra tanto factores intrínsecos dentro de las propias células como factores extrínsecos de su entorno. Estas células dan lugar a poblaciones progenitoras expandidas y pueden sufrir transformación maligna y evasión inmune, lo que promueve la propagación de células madre malignas.
En las neoplasias mieloproliferativas y síndromes mielodisplásicos (tipos de trastornos hematológicos), las células madre preleucémicas adquieren varias capacidades peligrosas:
- Resistencia a la apoptosis (muerte celular programada)
- Garantía de longevidad
- Evasíon de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa
Estos cambios conducen finalmente a la generación de células madre leucémicas autorrenovadoras que impulsan la resistencia terapéutica en la leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria, en parte al volverse latentes en microambientes protectores. Dado que las células madre cancerosas impulsan la resistencia al tratamiento, interceptar su generación a partir de células madre precancerosas puede convertirse en una estrategia eficaz para lograr remisiones duraderas.
Mecanismos específicos en neoplasias hematológicas y leucemias
La investigación proporciona información detallada sobre cómo se desarrollan neoplasias hematológicas específicas. En la leucemia mieloide crónica (LMC), las células preleucémicas surgen en la etapa de CMH en medio de la regulación positiva de citocinas inflamatorias en el entorno de las células madre. Las células emergentes de crisis blástica mieloide son células hijas del clon en la etapa de progenitor granulocito-monocito.
Estas células típicamente tienen β-catenina (un agonista de autorrenovación) translocada al núcleo y presentan empalme erróneo del exón 8 del dominio quinasa de GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3 beta). Este empalme erróneo permite que la β-catenina no fosforilada entre en el núcleo y se convierta en un factor de transcripción inductor de autorrenovación.
La reprogramación maligna de progenitores mieloides preleucémicos humanos en células madre leucémicas autorrenovadoras se acelera por la desregulación prosupervivencia del empalme y la activación impulsada por citocinas inflamatorias de la enzima editora de ARN ADAR1p150. Específicamente, la sobreexpresión de ADAR1p150 reduce la biogénesis de microARN reguladores de autorrenovación y la supresión tumoral mientras altera el tránsito del ciclo celular.
En los síndromes mielodisplásicos, la mayoría de las CMH pertenecen a un único clon derivado de una célula, algunas con anomalías cromosómicas que causan la enfermedad. En la etapa progenitora, estas células expresan señales de "cómeme" que conducen a la eliminación fagocítica de precursores de células sanguíneas, causando trastornos de insuficiencia medular.
La secuencia de cambios genéticos en el desarrollo del cáncer
La investigación revela que el orden de las mutaciones en el desarrollo del cáncer no es aleatorio, a pesar de que los procesos mutacionales son aleatorios por sí mismos. En más de 30 casos de LMA examinados, los reguladores epigenéticos que controlan la apertura y cierre de la cromatina iniciaron el clon exitoso de CMH.
Los eventos finales que impulsaron al clon preleucémico hacia células madre leucémicas fueron oncogenes clásicos que incluyen:
- Mutaciones de NRAS
- Mutaciones de KRAS
- Mutaciones de FLT3-ITD
Estos oncogenes fueron casi siempre las últimas mutaciones adquiridas y se asociaron con la transición del clon preleucémico de CMH a una célula madre leucémica progenitora multipotente o progenitora granulocito-macrófago descendiente. Los clones también regulan positivamente la CD47 antifagocítica y contrarrestan la señal pro-fagocítica de calreticulina, lo que parece ser un cambio epigenético permanente.
La regulación positiva de CD47 ocurre tarde en el desarrollo precanceroso y "salva" a los clones de la eliminación celular programada. Esta regulación positiva de señales de "no me comas" permite que células madre tisulares individuales sufran cambios genéticos y epigenéticos y se expandan clonalmente, contribuyendo a neoplasias hematológicas.
Cómo la inflamación y el envejecimiento aceleran el riesgo de cáncer
Además del daño del ADN inducido por radiación y exposición tóxica, la "inflamación envejecida" (inflammaging) puede conducir a hematopoyesis clonal y generación de células madre precancerosas. La inflamación crónica se ha relacionado durante mucho tiempo con el envejecimiento tisular acelerado, particularmente en el sistema hematopoyético.
El inflammaging es un proceso inducido por señalización prolongada de citocinas inflamatorias que promueve el envejecimiento acelerado de células madre y la generación de células madre precancerosas. Tanto los factores ambientales como microambientales del inflammaging en CMH y otras células madre específicas de tejido han surgido como factores principales en la generación de células madre precancerosas.
El envejecimiento se asocia con varios cambios inmunitarios que afectan la vigilancia del cáncer:
- Disminución del estallido respiratorio de neutrófilos
- Declive en la producción de receptores tipo toll por macrófagos
- Producción reducida de quimiocinas y citocinas
- Potencial proliferativo reducido de células T
- Actividad reducida de células natural killer
Sin embargo, otros aspectos de la inmunidad aumentan con el envejecimiento, evidenciado por el aumento de la producción de citocinas proinflamatorias por células sanguíneas de personas mayores en comparación con individuos más jóvenes. La activación inmune crónica se asocia con señalización sistémica impulsada por citocinas proinflamatorias que incluyen TNF-α, interferones e interleucinas 1 y 6.
Implicaciones para la prevención y el tratamiento del cáncer
Esta investigación tiene implicaciones significativas para las estrategias de prevención y tratamiento del cáncer. Dado que las células madre cancerosas impulsan la resistencia a la terapia, interceptar la generación de células madre cancerosas a partir de células madre precancerosas puede convertirse en una estrategia eficaz para inducir remisiones duraderas.
Las estrategias de interceptación exitosas dependerán de determinar si los tejidos con células madre funcionalmente definidas forman clones de células madre precancerosas, comprender las jerarquías clonales que impulsan la evolución de células madre precancerosas en diferentes tejidos, y buscar enfermedades causadas por clones que no se han transformado completamente en cáncer invasivo.
La identificación de enzimas y vías específicas involucradas en el desarrollo precanceroso, como ADAR1 y APOBEC3, proporciona dianas potenciales para la intervención terapéutica. La investigación muestra que en 20 cánceres diferentes, ADAR1 se ha relacionado con la evasión inmune y la resistencia a la terapia.
Otro gen activo durante el desarrollo embrionario, ROR1, también se ha relacionado con la autorrenovación de células madre cancerosas y la recaída temprana después del tratamiento, con alta expresión en células de leucemia linfocítica crónica que confiere mal pronóstico.
Lo que aún desconocemos sobre este proceso
A pesar de estos hallazgos significativos, importantes preguntas permanecen sin respuesta. Los mecanismos relacionados con la edad avanzada y la inflamación sistémica que gobiernan la generación de células madre precancerosas y su transformación maligna permanecen misteriosos en muchos cánceres humanos.
El papel del inflammaging de células madre en la pérdida de homeostasis tisular y el desarrollo precanceroso no se ha elucidado claramente. Si bien las respuestas inmunitarias del huésped evolucionaron para proteger las células madre y otras células involucradas en la homeostasis tisular, el papel preciso de la activación inmune crónica en el desarrollo del cáncer necesita más investigación.
Adicionalmente, se necesita más investigación para comprender cómo ocurre la evasión de la eliminación celular programada en las CMH y si procesos similares ocurren en otras células madre tisulares, potencialmente causando otros cánceres y enfermedades más allá de los trastornos hematológicos.
Recomendaciones para pacientes e investigación futura
Para los pacientes, esta investigación subraya la importancia de manejar la inflamación crónica y comprender los factores de riesgo individuales de cáncer, particularmente a medida que envejecemos. Aunque se necesita más investigación, mantener la salud general y reducir los procesos inflamatorios a través de factores de estilo de vida puede ayudar a reducir el riesgo de cáncer.
Para investigadores y clínicos, emergen varias prioridades:
- Desarrollar mejores métodos para detectar células madre precancerosas antes de que ocurra la transformación completa
- Crear intervenciones que se dirijan a enzimas específicas como ADAR1 y APOBEC3 que impulsan la evolución del cáncer
- Explorar enfoques de inmunoterapia que aborden las capacidades de evasión inmune de las células precancerosas
- Investigar cómo modular el entorno de las células madre para prevenir la transformación maligna
Los hallazgos también sugieren que los enfoques de medicina personalizada que tienen en cuenta la secuencia de mutaciones específica de un individuo y su entorno inflamatorio pueden ser particularmente efectivos para prevenir y tratar cánceres que se originan a partir de mutaciones de células madre.
Información de la fuente
Título original del artículo: Envejecimiento de las células madre y vías hacia la evolución precancerosa
Autores: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., e Irving L. Weissman, M.D.
Publicación: The New England Journal of Medicine, 5 de octubre de 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigación revisada por pares de The New England Journal of Medicine y conserva todos los hallazgos, datos y conclusiones significativos de la publicación científica original.