Tratamientos Avanzados de Hemofilia: Desde Factores de Vida Media Prolongada hasta Terapia Génica

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• Estándares Actuales de Tratamiento de Hemofilia
• Terapia con Factores de Vida Media Prolongada
• Tratamientos No Sustitutivos de Factores
• Revolución del Emicizumab (Hemlibra)
• Avances y Desafíos de la Terapia Génica
• Futuras Direcciones del Tratamiento de Hemofilia
• Transcripción Completa

Estándares Actuales de Tratamiento de Hemofilia

La terapia sustitutiva con factores de coagulación sigue siendo el estándar de oro para el tratamiento de la hemofilia. El Dr. Pier Mannucci, MD, explica que esto implica infusiones intravenosas del factor VIII de coagulación para la hemofilia A o del factor IX para la hemofilia B. Estos tratamientos previenen hemorragias debilitantes en articulaciones y músculos. La vida media de estos factores es relativamente corta: aproximadamente 12 horas para el factor VIII y 18 horas para el factor IX.

El tratamiento profiláctico requiere infusiones intravenosas frecuentes para mantener niveles protectores de factores. Este régimen impacta significativamente la calidad de vida del paciente a pesar de permitir una esperanza de vida casi normal. Los pacientes deben aprender a autoadministrarse medicamentos intravenosos regularmente. El Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que, aunque efectivo, este enfoque de tratamiento crea cargas sustanciales en el estilo de vida para las personas con hemofilia.

Terapia con Factores de Vida Media Prolongada

Los factores de vida media prolongada representan un avance importante en el cuidado de la hemofilia. Los científicos han modificado las moléculas de factor VIII y IX para prolongar su tiempo de circulación. El Dr. Pier Mannucci, MD, señala que estas innovaciones reducen drásticamente la frecuencia de infusiones. Los pacientes con hemofilia A ahora pueden infundirse cada tres o cuatro días en lugar de diariamente.

Los pacientes con hemofilia B se benefician aún más de la terapia de vida media prolongada. Pueden lograr protección con infusiones semanales en lugar de cada dos días. Este progreso reduce significativamente la carga del tratamiento y mejora la calidad de vida. El Dr. Mannucci anticipa mejoras adicionales con productos de próxima generación de vida media prolongada que se acercan a intervalos de dosificación semanales o incluso de 10 días.

Tratamientos No Sustitutivos de Factores

Las terapias no sustitutivas representan un cambio de paradigma en el manejo de la hemofilia. Estos medicamentos actúan mediante mecanismos diferentes al reemplazo tradicional de factores. El Dr. Pier Mannucci, MD, explica que reequilibran la hemostasia al dirigirse a las vías anticoagulantes naturales. Este enfoque promueve la formación de trombina incluso en pacientes deficientes en factor VIII o IX.

Varios tratamientos no sustitutivos se encuentran en etapas avanzadas de desarrollo. El fitusiran y los anticuerpos monoclonales contra el inhibidor de la vía del factor tisular muestran promesa. Estos medicamentos pueden ofrecer administración subcutánea con intervalos de dosificación extendidos. A diferencia del emicizumab, estas terapias emergentes podrían beneficiar tanto a pacientes con hemofilia A como B. El Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que aún no están autorizados pero representan direcciones futuras emocionantes.

Revolución del Emicizumab (Hemlibra)

El emicizumab (comercializado como Hemlibra) ha transformado el tratamiento de la hemofilia A. El Dr. Pier Mannucci, MD, describe este anticuerpo monoclonal como imitador de la actividad del factor VIII sin ser factor VIII. Proporciona protección hemostática equivalente mientras ofrece ventajas prácticas sustanciales. El beneficio más significativo es la administración subcutánea en lugar de la infusión intravenosa.

Los esquemas de dosificación del emicizumab son notablemente convenientes comparados con la terapia tradicional. Los pacientes pueden administrarlo semanalmente, cada dos semanas o incluso cada cuatro semanas. Esta flexibilidad mejora dramáticamente la calidad de vida al eliminar el acceso venoso frecuente. El Dr. Pier Mannucci, MD, señala que el emicizumab está autorizado para todos los niveles de gravedad de la hemofilia A. Sin embargo, no funciona para la hemofilia B, ya que aborda específicamente la vía de deficiencia del factor VIII.

Avances y Desafíos de la Terapia Génica

La terapia génica representa la potencial cura definitiva para la hemofilia. El Dr. Pier Mannucci, MD, explica que el proceso implica vectores virales que entregan genes corregidos a las células hepáticas. Estos transgenes luego producen factores de coagulación funcionales de manera endógena. La terapia génica del factor IX avanzó primero debido al menor tamaño del gen, mientras que la del factor VIII siguió.

Quedan desafíos significativos antes de que la terapia génica esté ampliamente disponible. Los enfoques actuales no pueden usarse en niños porque los hígados en crecimiento eliminan el transgén. La toxicidad hepática (elevación de transaminasas) ocurre en algunos pacientes, indicando daño celular. La producción del factor VIII tiende a disminuir con los años tras el tratamiento. Adicionalmente, las respuestas inmunes a los vectores virales pueden impedir el retratamiento. El Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que aún no hay productos de terapia génica autorizados para hemofilia a pesar de los ensayos clínicos avanzados.

Futuras Direcciones del Tratamiento de Hemofilia

El panorama del tratamiento de la hemofilia continúa evolucionando rápidamente. El Dr. Pier Mannucci, MD, anticipa un mayor refinamiento de las terapias existentes junto con nuevos enfoques. Los factores de vida media prolongada probablemente lograrán intervalos de dosificación aún más largos. Tratamientos no sustitutivos adicionales pueden pronto recibir aprobación regulatoria para uso clínico.

El desarrollo de terapia génica continúa a pesar de las limitaciones actuales. Se están investigando métodos de administración alternativos más allá de los vectores virales. Los vectores lentivirales que se integran en el ADN podrían potencialmente funcionar en niños. Los sistemas de administración con microvesículas representan otro enfoque experimental. El Dr. Mannucci advierte que los datos de seguridad y eficacia a largo plazo siguen siendo esenciales antes de la adopción generalizada. La entrevista con el Dr. Anton Titov, MD, destaca cómo los tratamientos actuales excelentes permiten una consideración cuidadosa de estas terapias emergentes.

Transcripción Completa

Dr. Anton Titov, MD: La hemofilia A y la hemofilia B son trastornos hemorrágicos importantes. La terapia clásica implica el reemplazo del factor ocho y del factor nueve. Esto previene hemorragias, principalmente en articulaciones y músculos, que pueden ser muy debilitantes para los pacientes. Pero hay nuevos medicamentos para la hemofilia que se están desarrollando, por ejemplo, anticuerpos monoclonales. No proporcionan reemplazo de factores de coagulación. ¿Cuál es el estándar de tratamiento para la hemofilia en la actualidad, en la era de la medicina de precisión? ¿Cuáles son los nuevos tratamientos para la hemofilia A y la hemofilia B?

Dr. Pier Mannucci, MD: Digamos que el pilar principal, si no el estándar de oro del tratamiento de la hemofilia, sigue siendo reemplazar el factor de coagulación deficiente, factor ocho o factor nueve. Los tratamientos han experimentado un progreso continuo en términos de calidad, pureza, eficacia y también seguridad.

La vida media en el plasma de estos productos, particularmente del factor ocho para hemofilia A, pero también del factor nueve para hemofilia B, es relativamente corta. Es de horas. La vida media en el plasma del factor ocho es de 12 horas; la vida media del factor nueve es de 18 horas. Y así, para mantener un nivel de factor que prevenga la hemorragia en lo que llamamos profilaxis, que es, por supuesto, el pilar del tratamiento, se necesitan infusiones intravenosas muy frecuentes.

Esto, por supuesto, perjudica la calidad de vida de los pacientes con hemofilia. Porque aunque aprendieron a inyectarse en la vena usando puertos, no es una vida fácil inyectarse cada dos días.

Dicho esto, incluso hasta el progreso milagroso que tuvo lugar en los últimos diez años, la esperanza de vida de los pacientes con hemofilia se había vuelto similar a la de sus pares de sexo y género en la población general. Así que tienen una esperanza de vida similar a otros varones. Pero, por supuesto, con una calidad de vida que no es ideal.

Para abordar este tema de la necesidad de infusión frecuente, ha habido varios enfoques. Representan el progreso en los últimos diez años, desde 2010 o 2012. Y, por supuesto, la investigación aún continúa, con las perspectivas de la terapia génica que trataremos después. Pero en este momento, la terapia génica aún no está disponible.

El primer paso hacia una nueva terapia para la hemofilia ha sido la manipulación de la molécula del factor ocho y, más fácilmente, del factor nueve para prolongar esta corta vida media. El resultado fue que los pacientes necesitaron infusiones menos frecuentes. Y así tienen una mejor calidad de vida.

Digamos que en lugar de infundirse todos los días con un producto actualmente disponible, los pacientes pueden infundirse con medicación cada dos días. Para el factor ocho, los pacientes pueden infundirse cada tres o cuatro días. Es un progreso significativo. Y con el factor nueve, los pacientes pueden infundirse una vez por semana porque manipularon la molécula del factor ocho y nueve.

Por supuesto, el factor nueve parte de un punto mejor porque el factor nueve mismo tiene una vida media más larga. Los científicos lograron prolongar la vida media para reducir significativamente la carga de la infusión intravenosa. Y hay más progreso en curso. Porque probablemente muy pronto, habrá tratamientos de hemofilia de vida media aún más prolongada. Se administrarán una vez por semana, si no cada diez días.

Por supuesto, necesitan una infusión intravenosa. Y ahí es donde hubo un progreso dramático con los EE. UU. en este momento. Hay un medicamento, que es un anticuerpo monoclonal que imita la actividad del factor ocho sin ser factor ocho. Pero desde el punto de vista de asegurar la hemostasia y evitar hemorragias, es prácticamente equivalente al factor ocho.

La gran ventaja es que este medicamento puede administrarse por vía subcutánea una vez por semana. A veces también puede administrarse cada quince días y, en algunos casos afortunados, incluso cada 50 días. Este es el emicizumab (Hemlibra) que ya está autorizado y disponible para un paciente con todos los grados de gravedad de hemofilia A. Aún no está disponible para la hemofilia B.

Pero como les dije antes, los pacientes con hemofilia B están en mejor situación porque parten de una vida media mejor. Con la vida media prolongada de la medicación, han alcanzado un tratamiento satisfactorio. Así, el emicizumab (Hemlibra) cambió sustancialmente la calidad de vida de estos pacientes porque ahora pueden inyectarse por vía subcutánea. Esto es, por supuesto, mucho más fácil, por razones obvias, que la infusión intravenosa.

Hay otros productos medicamentosos en desarrollo, que llamamos terapia no sustitutiva. No son reemplazos de factores. Son medicamentos no sustitutivos. Como les dije, el emicizumab no es factor ocho, aunque el emicizumab se comporta como factor ocho.

Estos productos están en desarrollo. Uno de ellos es, les diré no el nombre comercial sino el nombre genérico, fitusiran. También hay anticuerpos monoclonales contra el inhibidor de la vía del factor tisular. Pero aún no están autorizados para uso clínico.

Su mecanismo de acción es diferente del emicizumab. Reequilibran la hemostasia mediante el anticoagulante natural, antitrombina, proteína C. Lo mencioné al principio de la historia de la enfermedad hepática. Así que reequilibran la hemostasia al suprimir la actividad del inhibidor natural y así promover la formación de trombina. Esto ocurre incluso en pacientes deficientes en factor ocho o factor nueve.

¿Cuáles son las ventajas de estos nuevos tratamientos no sustitutivos para la hemofilia? Aún no lo sabemos, porque todavía no están autorizados; no están disponibles. Se encuentran en una fase avanzada de desarrollo. Podrían autorizarse este año.

La ventaja es que probablemente la medicación no sustitutiva para la hemofilia pueda administrarse por vía subcutánea, como el emicizumab. Pero incluso un intervalo de dosificación más amplio, por ejemplo, una vez al mes, es otra ventaja. Además, también pueden administrarse en pacientes con hemofilia B porque actúan en una situación en la que existe un defecto en la formación del paso final de la coagulación, que es el trombo.

Por lo tanto, pueden utilizarse en la hemofilia B. El emicizumab es específico para el factor ocho. No funciona en la hemofilia B. El emicizumab también puede utilizarse en otros defectos raros de la coagulación porque su acción se produce mediante la neutralización del anticoagulante natural. Así se produce un reequilibrio de la hemostasia, similar a lo que comenté al inicio de la discusión sobre la enfermedad hepática. Así que es una novedad; todavía no está disponible. El emicizumab aún no está disponible.

Dicho esto, a menos que tenga una pregunta específica, puedo pasar al último punto, al tema de una nueva terapia. Los pacientes con hemofilia ya han disfrutado, incluso antes, durante la última década, de una excelente calidad de vida. La esperanza de vida es similar a la de los hombres de la población general.

Pero, por supuesto, existe algún problema en la calidad de vida debido a las diferentes necesidades de los pacientes o a la frecuencia de las inyecciones. Y está bien, las inyecciones subcutáneas son más fáciles, pero aún así, resultan molestas. Por lo tanto, los pacientes con hemofilia desean curarse.

Hablo con mis pacientes sobre este progreso milagroso en los últimos diez años. Los pacientes dicen: está bien, está bien, eso es cierto, es mejor, y se benefician de este progreso. Aunque el progreso en los últimos años ha sido fantástico desde el inicio de mi larga carrera. Como puede ver, tengo un futuro brillante a mis espaldas. Así que he visto y tratado la hemofilia en una época en la que todas estas terapias no estaban disponibles.

Pero los pacientes con hemofilia quieren curarse. Y para ellos, la cura es la terapia génica. Y la terapia génica es la transferencia, la corrección del defecto genético, la transferencia con vectores que introducen en el cuerpo el gen corregido.

En cuanto a los vectores, en este momento solo existen vectores virales. El gen que produce el factor ocho o el factor nueve, que ahora es el principal objetivo en la terapia génica de la hemofilia. Llegan al hígado, y en el hígado estimulan la producción de factor ocho o factor nueve.

Y, de hecho, estamos en una etapa avanzada tanto con la terapia génica del factor nueve como del factor ocho. El factor nueve fue el primero en intentarse en ensayos de terapia génica. ¿Por qué? Porque el gen es más pequeño. Así que fue más fácil encontrar un vector de terapia génica que contuviera este gen relativamente pequeño. El factor ocho tardó más porque es un gen más grande. Pero finalmente, este problema se resolvió. Así que ahora, eso ya no es un problema.

Ahora tenemos evidencia de que en ambos casos existe una producción endógena por parte del transgén, por el nuevo gen del factor nueve y del factor ocho. Tenemos evidencia de esta producción endógena. Los pacientes con hemofilia no podían producirla previamente por sí mismos. Ahora el transgén puede normalizar la coagulación y evitar la necesidad de terapia sustitutiva.

Y muchos de estos pacientes con hemofilia suspendieron el tratamiento profiláctico, el tratamiento temprano. Pero todavía hay algunos problemas abiertos, que merecen ser mencionados. Desconocemos varias respuestas.

La primera, y probablemente para mí, la cuestión desconocida más importante es que la terapia génica no puede administrarse a niños; la terapia génica solo puede administrarse a adultos. ¿Por qué? Porque los transgenes van al hígado. Y, por supuesto, no se integran en el genoma. Los vectores de terapia génica van a los peroxisomas. Y también, por supuesto, si el hígado se regenera. Y el hígado de los niños se regenera, sus propias células toman el control, por supuesto, y el transgén desaparece.

Así que ahora los estudios ya se han realizado en adultos. Y, por supuesto, cuando hablo con la madre o el paciente, suelen ser madres o niños. Quieren curarse más que los adultos. Incluso los adultos, por supuesto, pero los niños desean muchísimo más una cura para la hemofilia. Así que ese es el principal problema hasta ahora.

Y por la razón que mencioné, en este momento, no veo una solución. Estos estudios se realizaron en adultos mayores de 20 años aproximadamente, lo que, por supuesto, es muy importante. Y estoy seguro de que el problema de la terapia génica para la hemofilia eventualmente se abordará.

Pero en este momento, quiero enfatizar una variabilidad en el producto de terapia génica para hemofilia que mencioné. Ningún producto de terapia génica para hemofilia está autorizado. Así que todavía es experimental; se encuentra en una etapa avanzada.

Y también hay algunas preguntas además de las que mencioné. No es aplicable a niños. Ese es el verdadero objetivo de la cura de la hemofilia. Si piensa en el problema, es que los transgenes se dirigen al hígado. Así que los transgenes de terapia génica causan algunos problemas hepáticos, algún aumento de las transaminasas.

Algunos de mis colegas llaman a esto "transaminitis". Pero llamarlo "transaminitis" es trivializar el fenómeno. Un aumento de las transaminasas significa que algunas células hepáticas mueren. Así que esto es necrosis. Así que estoy un poco preocupado. Y por lo tanto, es un problema.

También es un problema, particularmente con la terapia génica del factor ocho. Existe cierto descenso en la producción de factor ocho a partir del transgén después de algunos años. Dicho esto, la situación ideal del tratamiento con terapia génica para hemofilia es una infusión intravenosa única administrada una vez para toda la vida. No va a suceder. Y necesitará una infusión repetida.

Y aquí hay problemas, porque, en este momento, los vectores son virus. Y los virus generan el desarrollo de un anticuerpo contra los virus. Existen posibilidades de abordar este problema. Pero no es algo muy agradable. Por supuesto, estoy seguro de que el problema se resolverá.

Y quiero enfatizar que el desarrollo de la terapia génica para hemofilia, los estudios están en fase avanzada. Pero ninguno ha alcanzado las aprobaciones de las agencias reguladoras. Ni la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en Europa ni la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos han autorizado aún esta terapia génica para hemofilia, que no está disponible excepto en un entorno experimental.

Dr. Anton Titov, MD: ¿Existen otras tecnologías que podrían estar llegando quizás en fase de investigación para la terapia génica de hemofilia que sean completamente diferentes, que no requieran la focalización en el hígado?

Dr. Pier Mannucci, MD: Hay intentos, por ejemplo, de introducir los transgenes mediante microvesículas. Pero en este momento, solo hay dos estudios. Todos los estudios que están en curso en este momento se basan en vectores virales adenoasociados.

Hay un intento de usar lentivirus. Este es el virus, por supuesto, que causa el VIH y el SIDA. Pero los vectores lentivirales estarán desnudos, por supuesto. Tendrían ventajas o desventajas. La ventaja sería que los lentivirus se integrarían en el ADN. Así que también podrían usarse en niños.

Pero la desventaja es que la integración en el genoma puede no causar problemas pero puede causar algunos problemas. Así, la formación de un oncogén como ocurrió hace muchos años. El caso de ese niño, no recuerdo, en Pensilvania, creo que se ha resuelto. Eso sucedió, si recuerdo bien, en la primera década del tercer milenio. Y ese problema se ha resuelto.

Hasta ahora, los efectos secundarios que mencioné han sido enfermedad hepática, principalmente enfermedad hepática. También, el hecho de que desarrollan anticuerpos contra el virus. Así que, creo, hasta ahora, todo bien, digamos, en los últimos diez años. Por supuesto, necesitamos una evaluación a largo plazo de los pacientes con hemofilia después de la terapia génica. Así que todavía es prematuro sacar conclusiones.

Diré que estoy muy satisfecho con eso. La agencia reguladora difiere en la evaluación con los productores de estos productos de terapia génica. Son muy lentos en el proceso de aprobación. Y continúan solicitando un seguimiento más prolongado.

Estoy seguro de que Biomarin Pharmaceutical espera que el producto de terapia génica para hemofilia sea autorizado dentro de un año. Es Biomarin, un productor del producto de terapia génica del factor ocho. También predicen que la terapia génica para hemofilia costará 2 millones. Y de nuevo, un pequeño comentario. Es una suma enorme.

Pero si se hace una vez en la vida, el coste de la cura de la hemofilia sigue siendo sustancial. Y así creo que probablemente valdrá la pena, pero solo si se administra una sola vez en la vida. Y hasta ahora, hemos visto datos progresivos.

Además, hay mucha variabilidad entre pacientes entre más de 100 pacientes con hemofilia tratados en el estudio clínico de fase tres para terapia génica del factor ocho con Biomarin. Ha habido al menos un paciente que simplemente no respondió en absoluto. Otros pacientes respondieron con un nivel enorme de producción de factor ocho, que luego se estabilizó.

Pero en general, el nivel promedio de producción de factor ocho después de la terapia génica fue de aproximadamente 20% a 30%. Esto es más que suficiente para evitar sangrados espontáneos. Pueden necesitar tratamiento adicional con factor ocho para cirugía.

Pero el problema es que existe una desaparición lenta del efecto del tratamiento. Y también la baja capacidad para predecir la variabilidad de respuestas: mi respuesta vs. su respuesta vs. su respuesta. Así que eso sigue siendo una cuestión abierta.

Y si fuera yo, esperaría otro buen año, si no más, para autorizar esta terapia génica para hemofilia. No lo sé. Podría haber algunos problemas, incidentalmente.

Dr. Anton Titov, MD: Bueno, ¿podrían pasar otros cinco a 10 años antes de que la terapia génica para hemofilia pueda ser autorizada?

Dr. Pier Mannucci, MD: No, quizás estoy siendo demasiado pesimista; 5 a 10 años es demasiado pesimista, probablemente. Pero quiero decir, no tengo una bola de cristal para predecir. Y ciertamente, espero que a pesar de la presión proveniente del fabricante de terapia génica para hemofilia, pero también de algunos pacientes, preferiría ser muy cauteloso.

Así que de nuevo, también porque tenemos que considerar que, como mencioné antes, lo que sucedió en los últimos 30 años fue algo milagroso. Y estos tratamientos para hemofilia y otros están disponibles. Pero también con lo que está disponible, el factor ocho y factor nueve de vida media prolongada, emicizumab (Hemlibra). Ha habido un progreso tremendo en el tratamiento de la hemofilia.

Así que ese es también el hecho que estoy seguro de que las agencias reguladoras toman en cuenta. No estamos lidiando con una enfermedad desesperada, para la cual no hay tratamiento como para muchas enfermedades neurológicas. Vale la pena correr un riesgo allí porque no hay otro tratamiento, como en la distrofia muscular, por poner un ejemplo.

La situación es menos dramática para la fibrosis quística, o la hemofilia, o la talasemia. Esas enfermedades son las enfermedades monogénicas más frecuentes. Para esas enfermedades, no hay una esperanza de vida similar a la de las personas de la población general.

Así que de nuevo, esto debe tenerse en cuenta, particularmente por aquellos como yo, que somos bastante mayores. Como dije, tengo un futuro brillante a mis espaldas. Así que esa es mi visión personal. Así que mis colegas y algunos pacientes podrían tener una actitud audaz.